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Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
11.6 Pathobiologie und Immuntherapie des Pankreaskarzinoms
Arbeitsgruppenleiter:
Prof. Dr. J. Werner, MBA
PD Dr. A. Bazhin
Juniorgruppenleiter:
Dr. rer. nat. S. Karakhanova
Dr. med. vet. S. Soltek
PostDoc:
Dr. rer. nat. A. Sevko
Doktoranden:
I. Shevchenko
Y. Yang
J. Link
R. Ose
T. Rusch
T. Bleul
K. Chen
W. Brauner
H. Khalouf
Technische Assistenten:
M. Herbst
I. Schwarting
T. Maxelon
Das Hauptziel der Arbeitsgruppe ist es, die Pathobi-
ologie des Pankreaskarzinoms zu erforschen und auf
Grund dessen neue therapeutische Strategien für eine
Behandlung des Pankreaskarzinoms zu entwickeln. Un-
sere Gruppe wirkt als eine Schnittstelle zwischen der
Grundlagenforschung und der klinischen Forschung
(„from bench to bedside“ Strategie). Daher werden
bei uns Projekte, die sowohl in vitro Systeme als auch
präklinische in vivo Modelle und klinisches Monitoring
umfassen, durchgeführt. Damit können therapeutisch
vielversprechende Ergebnisse umgehend in klinische
Studien umgesetzt werden.
Unsere molekularbiologischen Fragestellungen hatten
das Ziel Mechanismen der aberranten Expression ei-
niger Tumorantigene zu untersuchen. Wir zeigten, dass
die Ursache der Expression eines solchen Antigens, Re-
koverin, die Demethylierung seines Promotors ist (Baz-
hin AV, De Smet Ch, Golovastova MO, Schmidt J, Phi-
lippov PP. Aberrant demethylation of recoverin gene is
involved in the aberrant expression of recoverin in can-
cer cells, Exp Dermat 2010; 19; 1020-1028). Außerdem
zeigten wir, dass der Cancer-Retina Antigen – Guanyly
Cyclase 1 die cGMP- und Calcium-Homöostase im Pan-
kreaskarzinom reguliert. Außerdem ist die aberrante
Expression des Proteins für die Proliferation, Viabilität
und Migration der Krebszellen verantwortlich ist (Ka-
rakhanova S, Serba S, Savchenko M, Koch W, Manzini
J, Eichmüller S, Phlippov PP, Schmidt J, Werner J, Bazhin
AV. Cancer-retina antigen guanylyl cyclase 1 in pancre-
atic cancer).
Im Bereich der Tumorimmunologie befassten sich un-
sere Projekte in den letzten zwei Jahren mit Fragen
der molekularen Mechanismen der Immunantwort ge-
gen Krebszellen. Es ist uns gelungen zu zeigen, dass
regulatorische T-Zellen eine wichtige Rolle bei der
Suppression der antitumoralen Immunantwor t beim
Pankreaskarzinom spielen (Shevchenko I, Soltek S, Ka-
rakhanova S, Büchler MW, Werner J, Umansky V, Bazhin
AV. Regulatory T cells in progression of pancreatic can-
cer). Weiter überprüfen wir in unserem präklinischen in
vivo Modell des Pankreaskarzinoms die Strategien für
Eliminierung der regulatorischen T-Zellen als Ansatz für
experimentelle Therapie des Tumors. Diese Arbeit ist z.
Z. von der Elsa-Kröner Fresenius Stiftung unterstützt.
Eine andere Gruppe von Immunzellen, die auch negati-
ve Wirkung auf die antitumorale Immunantwort ausübt,
Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSC), wurden von
uns untersucht. Unsere Ergebnisse zeigen dass MDSC
eine entscheidende Rolle für die Immunosupression
beim Pankreaskarzinom spielen. Eliminierung von
MDSC mittels Sildenafil (Viagra®) erhöhen signifikant
das Überleben von tumor tragenden Mäusen (Karak-
hanova S, Link J, Shevchenko I, Soltek S, Büchler MW,
Umansky V, Werner J, Bazhin AV. Depletion of myeloid-
derived suppressor cells with sildenafil improves sur-
vival of pancreatic carcinoma bearing mice). Die Aus-
führung des Projekts wird von der B.Brauner Stiftung
finanziert.
Nicht nur suppressive Immunzellen haben negativen
Einfluss auf Immunantwort gegen Tumor. Suppressive
Moleküle auf der Oberf läche von antigen-präsentie-
renden Zellen wirken auch negativ auf antitumorale
Immunantwor t. Wir arbeiten daran, um suppressive
Effekte von B7-H1 Molekül während Therapie des Pan-
kreaskarzinoms zu untersuchen und zu eliminieren.
Unsere Daten zeigen, dass das Blockierung von B7-H1
das Ef fekt von kombinativer Immunochemotherapie
mit Interferon-alfa und 5-FU verstärkt (Bazhin AV, Ose
R, Soltek S, Yessenofsky R, Schmidt J, Büchler MW,
Werner J, Karakhanova S. Immunomodulatory role of
B7-H1 in pancreatic cancer,). Das Projekt ist von der
Mannheimer Krebs- und Scharlachforschung Stiftung
unterstützt.