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158 Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie

11.2 Forschungsgruppe Targets-Markers-Pankreaskarzinom

Arbeitsgruppe „Targets and Markers in pancrea-tic carcinoma“

Arbeitsgruppenleiter(in): Dr. N. Giese Dr. T. Welsch Prof. Dr. J. Schmidt

Mitarbeiter: Dr. A. Heller Dr. K. Giorgadze Dr. S. Keleg E. Kalimera N. Magios H. Abu Naj A. Younsi S. Zschäbitz S. Ahmad B. Bentzinger M. Meinhardt K. Schnieder E. Soyka S. Bauer

Moderne ‘High-throughput’-Methoden ermögli-chen ein simultanes Screening von Gewebepro-ben für viele tausende, aberrant exprimierte Pro-teine und Nukleinsäuren. Dadurch wird deutlich, dass die molekulare Komposition von normalem und bösartigem Krebsgewebe unterschiedlich ist. Das vorrangige Ziel unserer Arbeitsgruppe ist, geeignete Marker zu identifizieren und zu charak-terisieren, die sich als Tumormarker zur frühen Krebsdiagnose oder als Ansatz für neue Therapie-optionen anbieten.

Die Entwicklung und Validierung solcher Tumor-marker basiert zu großen Teilen auf der langjäh-rigen Erfahrung und Expertise auf dem Gebiet der Pankreaskarzinomforschung der Arbeitsgruppe. Um eine funktionelle und klinische Relevanz der identif izier ten Moleküle zu untersuchen, wer-den in die Tiefe gehende Zellkulturanalysen und -experimente angestrebt. Bei der Er forschung des Tumorwachstums in vitro ist es uns ein be-sonderes Anliegen, das Tumor-Mikromilieu mit seinen vielen Interaktionen durch aktivier te Fi-broblasten oder Immunzellen zu simulieren. Die-se Zellen haben einen signifikanten Einfluss auf die Tumorzellen, indem sie das molekulare Profil und damit die malignen (bösar tigen) Tumorzel-leigenschaften ändern. So konnten wir nicht nur

zeigen, dass das Tumor-Mikromilieu wesentlich zu einer chronischen, pro-kanzerogenen und das Tumorwachstum fördernden Entzündungsreaktion im Pankreas beiträgt, sondern außerdem den Be-handlungseffekt von Strahlen- und Chemothera-pie oder von anti-inflammatorischen Medikamen-ten moduliert.

Mesothelin ist beispielsweise ein Molekül , welches in unserer Arbeitsgruppe mit großen Erwar tungen belegt wird. Dieses Protein ist es-sentiell für die Kommunikation von Tumor- und Stromazellen und kann abhängig von einer auto- oder parakrinen Modif ikation entweder auf Tu-morzellen exprimier t (mögliche Zielstruktur für eine Antikörper therapie) oder in löslicher Form von den Zellen abgegeben werden (möglicher Tu-mormarker).

Andere Moleküle wie Eps8 oder Actinin-4 beein-flussen durch Regulierung des Aktin-Zytoskeletts die Migration und letztlich die Metastasierung der Tumorzellen. Durch Aufklärung der zellulären Interaktionen zur Veränderung der Aktin-Dynamik sollen durch moderne Fluoreszenzanalysen eben-falls mögliche ‚Therapietargets’ erforscht werden.

Im Rahmen einer Zusammenarbeit mit der Abtei-lung für Molekulare Neuropathologie des DKFZ (Leitung: PD Dr. A. Martin-Villalba) werden Mole-küle und Signalkaskaden untersucht, die eine be-sondere Funktion für die Invasion von sogenann-ten Tumorstammzellen des Pankreaskarzinoms einnehmen. Darunter versteht man einen geringen Anteil der Tumorzellpopulation, der einzigartige Fähigkeiten für Tumorwachstum und Therapiere-sistenz besitzt.

Über die vergangenen 2 Jahre haben wir in enger Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. D. Jäger (NCT) immunbasierte Screening-Methoden entwickelt, um neue Moleküle und Zielstruk-turen für die Diagnose und Therapie des Pankre-askarzinoms zu entdecken. Durch Analyse der Immunantwor t (Antikörperbildung) mittels der SEREX-Technik und Proteinchips ist es uns gelun-gen, eine Vielzahl von Proteinen zu detektieren, die nicht nur im Pankreaskarzinom überexprimiert sind, sondern gleichfalls eine Immunantwort in Patienten mit Pankreaskarzinom auslösen. Diese Moleküle werden aktuell hinsichtlich ihrer Eig-nung für eine individuelle Vakzinierungstherapie experimentell geprüft.