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188 Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie

11.13 AG Prof. Zöller

Abteilung Tumorzellbiologie Leitung:

Prof. Dr. Margot Zöller

Mitarbeiter:

Becker Anja, Drexler Gerda, Galli Dr. Uwe, Herbert Nicolás, Johnson Dr. Theron Scot, Jung Ilona, Jung Thorsten, Malinowska Dr. Kamilla, Müller Ulrike, Ngora Honoré, Niemietz Thomas, Niesik Christine, Rana Sanyukta, Singh Rahul, Singh Vibhuti, Sta-nic Ankica, Thuma Florian

Die Abteilung ist seit Juni 2008 in der Experimen-tellen Chirurgie angesiedelt. Zum 1.10.2008 wur-de die frühere Abteilung für Tumorprogression und Immuntherapie des DKFZ als klinische Ko-operationseinheit mit dem DKFZ von Herrn Prof. Büchler übernommen und in die Chirurgische Universitätsklinik eingegliedert. Zentrales Thema ist die Klärung zell- und molekularbiologischer Mechanismen der Metastasierung, speziell bei Pankreas- und kolorektalen Tumoren. Darüber hinaus befassen wir uns mit immuntherapeu-tischen Ansätzen, die auf einer allogenen Kno-chenmarktransplantation aufbauen.

Metastasierung

Die Rolle von CD44v6 bei der Etablierung einer prämetastatischen Nische und der Generie¬rung von Exosomen: Metastasierung er forder t eine Interaktion des Primär tumors mit dem umge-benden Gewebe. Man geht davon aus, dass „Tumor s tammzel len“, f ür die Bi ldung von Me¬tastasen verantwortlich sind und den Prozess der Metastasierung über die Ausbildung einer präme¬tastatischen Nische einleiten, Verände-rungen im Zielorgan eines Tumors, die Einbettung und Wachstum der metastasierenden Tumorzel-le ermöglichen. Wie diese Veränderungen durch eine ent fernt liegende Tumorzelle eingeleitet werden, ist weitgehend unbekannt. Wir hatten die Hypothese aufge¬stellt, dass Tumorzellen ein spezielles Informationssystem entwickeln, bei dem Exosomen eine wich¬tige Rolle in der Infor-mationsübertragung zufällt und eine vom Tumor abgegebene Matrix den Trans¬port der Exosomen erleichter t. Exosomen sind kleine Vesikel, die funktionell aktive Proteinen, mRNS und MikroRNS enthalten und in Zielzellen transferieren können. Dies bedeutet, dass Exosomen ihre Zielzellen re-programmieren können.

Tumorstammzellen werden u.a. über Stamm-zellmarker charakterisier t. Dazu gehören beim Pankreaskarzi¬nom CD44 und EpCAM. Wir konn-ten in einer hoch-metastatischen Rattenpankre-askarzinomlinie (ASML) zeigen, dass ein CD44v6 knockdown (ASMLkd) zum weitgehenden Verlust der Metastasierungsfähigkeit führ t. Da dieser Tumor nicht lokal wächst, ist er speziell geeig-net, die Rolle von CD44v6 und von Exosomen bei der Vorbereitung einer metastatischen Nische zu erfassen. Wir konnten nachweisen, dass der Tu-mormatrix eine wesentliche Rolle bei der Meta-stasierung zukommt und CD44v6 essentiell für die Bereitstellung dieser Matrix erforderlich ist, die in Koope¬ration mit Exosomen Aktivierung von Leukozyten, Stromazellen und Endothelzel-len im (prä)metastatischen Organ in Gang setzen. Exosomes sind die Hauptakteure. Unsere Unter-suchungen belegen zum ersten Mal, dass die Vorbereitung einer metastatischen Nische einer Kooperation zwischen vom Tumor bereitgestell-ten Exosomen und einer löslichen Matrix bedarf. Dies ist auch der erste Befund, der die Funktion von CD44v als eines Tumorstammzellmarkers er-fasst. Da sich über die Modulation von Exosomen prinzipiell neue Möglichkeiten therapeutischer Interven¬tion bieten, sollen diese im Tiermodell er-hobenen Befunde im Patienten überprüft werden.

Exosomen-induzierte Angiogenese und der Bei-trag des Tetraspanins Tspan8: Das Tetraspanin Tspan8 (früher D6.1A/CO-029) kann Angioge-nese im Tumor und in Tumor-f reien Organen induzieren. Wir hat ten Hinweise, dass die In-duktion der Angiogenese über Exosomen ver-mittelt wird. Da die Rolle von Tetraspaninen, die konsti¬tutiv in Exosomen detektiert werden, un-bekannt ist, untersuchten wir mittels einer Tspan8 überexprimie¬renden Pankreaskarzinomlinie der Ratte, ob und über welche Mechanismen Tspan8 Angiogenese unterstützt.

Tspan8 ist an einer selektiven Rekrutierung von Proteinen und mRNS in Exosomen ma߬geblich betei l ig t , u.a. von CD49d, das zusammen mit Tspan8 für die Bindung der Exosomen an En¬dothelzellen er forderlich ist. Tspan8-Exo-somen werden selektiv von Endothelzellen aufge-nommen. Die Aufnahme der Exosomen induziert unabhängig von angiogenen Faktoren Transkrip-tion und Translation Angiogenese-relevanter Gene, be¬gleitet von Proliferation, Migration und