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Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) und Tumorprogression:

funktionelle Plastizität und progressionsabhängige TAM-Targetmoleküle beim Malignen Melanom

Zusammenfassung

Tumor-assoziierte Makrophagen (TAMs) sind überwiegend Th2-assoziierte, alternativ aktivierte M2 Makrophagen, die das Tumorwachstum fördern. Wir haben in vivo eine spezielle Stab-1/LYVE-1/F4/80+ TAM-Population beschrieben, die in vitro durch Tumorzell-konditioniertes Medium (TCM) und M2-Mediatoren induzierbar ist. Im Rahmen der synergistischen Aktivierung durch pro- und anti-inflammatorische Signalwege trägt das neue CD20-homologe Protein Ms4a8a funktionell zur Differenzierung dieser TAM bei. TCM nicht-metastasierender muriner B16F1 Melanomzellen induziert zudem eine tumorspezifische TAM-Gensignatur einschl. des überraschenderweise durch den M1-Mediator IFN-γ stimulierbaren Adhäsionsmoleküls Slamf9. TAM sind also bzgl. der M1/M2-Differenzierung heterogen. Ziel des Projekts ist es daher, die progressions-abhängige Plastizität von TAM im Hinblick auf Tumorwachstum und Metastasierung vergleichend funktionell und molekular zu analysieren und progressionsabhängig differentiell exprimierte TAM-Targetmoleküle im Hinblick auf ihre prognostische und therapeutische Relevanz zu validieren.

  1. Schmieder, A., K. Schledzewski, J. Michel, J.P. Tuckermann, L. Tome, C. Sticht, C. Gkaniatsou, J.P. Nicolay, A. Demory, J. Faulhaber, J. Kzhyshkowska, C. Geraud, and S. Goerdt. 2011. Synergistic activation by p38MAPK and glucocorticoid signaling mediates induction of M2-like tumor-associated macrophages expressing the novel CD20 homolog MS4A8A. Int J Cancer. 129:122-32.
     
  2. Zhang, J., A. Gratchev, V. Riabov, S. Mamidi, C. Schmuttermaier, L. Krusell, E. Kremmer, G. Workman, E.H. Sage, S. Jalkanen, S. Goerdt, and J. Kzhyshkowska. 2009. A novel GGA-binding site is required for intracellular sorting mediated by stabilin-1. Mol Cell Biol. 29:6097-105.
     
  3. Gratchev, A., J. Kzhyshkowska, S. Kannookadan, M. Ochsenreiter, A. Popova, X. Yu, S. Mamidi, E. Stonehouse-Usselmann, I. Muller-Molinet, L. Gooi, and S. Goerdt. 2008. Activation of a TGF-beta-specific multistep gene expression program in mature macrophages requires glucocorticoid-mediated surface expression of TGF-beta receptor II. J Immunol. 180:6553-65.
     
  4. Schledzewski, K., M. Falkowski, G. Moldenhauer, P. Metharom, J. Kzhyshkowska, R. Ganss, A. Demory, B. Falkowska-Hansen, H. Kurzen, S. Ugurel, G. Geginat, B. Arnold, and S. Goerdt. 2006. Lymphatic endothelium-specific hyaluronan receptor LYVE-1 is expressed by stabilin-1+, F4/80+, CD11b+ macrophages in malignant tumours and wound healing tissue in vivo and in bone marrow cultures in vitro: implications for the assessment of lymphangiogenesis. J Pathol. 209:67-77.
     
  5. Kzhyshkowska, J., S. Mamidi, A. Gratchev, E. Kremmer, C. Schmuttermaier, L. Krusell, G. Haus, J. Utikal, K. Schledzewski, J. Scholtze, and S. Goerdt. 2006. Novel stabilin-1 interacting chitinase-like protein (SI-CLP) is up-regulated in alternatively activated macrophages and secreted via lysosomal pathway. Blood. 107:3221-8.

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