Basic HTML-Version
167
Jahresbericht 2010 – 2011
Um komplexe experimentelle Daten zu analysieren
und die pathologische Prozesse zu begreifen, ent-
wickeln wir in Kooperation mit Prof Dr. R. Eils (DKFZ)
neue mathematische Methoden und Modelle. Wir ver-
wenden moderne systembiologische Ansätze, um die
Interaktionen zwischen Pankreastumoren und Stroma
(Dr. Matt Rogon) als auch den Tumorzelltod (kürzlich
gegründete Nachwuchsgruppe Dr. Nathan Brady) zu
modellieren, indem wir „Gene Regularory Networks“
(GRN) und deren zeitliche Dynamik rekonstruieren.
Die erzielten Ergebnisse werden mithilfe der Panco-
Bank validier t und als Basis für die Bestimmung der
neuen therapeutischen Zielstrukturen verwendet. Ins-
besondere interessieren uns Moleküle und Verfahren,
die anti-tumorale Immunabwehr stärken würden und
für Vakzinierungstherapie geeignet sind (Kooperation
mit Prof. Dr. Dirk Jäger, Medizinische Onkologie, NCT,
Heidelberg) und Projekt PancoVir.
*PancoBank HDA-Kooperationspartner:
·· DKFZ
(Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg):
·· iCHIP und Systembiologie: Prof. Dr. R. Eils, Bio-
quant und Abteilung für theoretische Bioinforma-
tik
·· Automatic tissue annotation: Prof. Dr. Karl Rohr,
Biomedical Computer Vision Group (BMCV), Bio-
quant
·· Genomics, Proteomics und miRNA: Dr. Andrea
Bauer and Dr. Jörg Hoheisel; Abteilung Funktio-
nelle Genomanalyse
·· SNP und GWAS: Dr. Federico Canzian, Geno-
mische Epidemiologie
·· Epigenomics: Dr. Peter Schmelzer, Abt. Epigeno-
mics and Cancer Risk Factors (Prof. Dr. Ch. Plass)
·· SEREX und immunogene Targets: Prof. Dr. Dirk Jäger,
Medizinische Onkologie, NCT, Heidelberg
·· Seromics: Dr. Sascha Gnatjic, Ludwig Institute for
Cancer Research, Ltd, Memorial-Sloan Kettering Can-
cer Center, New York, USA.
·· Transcriptomics: PD Dr. Malte Buchholz, Prof. Tho-
mas M. Gress, Gastroenterologie, Universitätsklini-
kum Heidelberg
·· Molecular Diagnostics: PD Dr. Thomas Giese, Immu-
nologisches Institut, Universitätsklinikum Heidel-
berg
·· Pathologie: Dr. Frank Bergmann, Pathologisches In-
stitut, Universitätsklinikum Heidelberg
·· Pathologie: Prof. Bence Sipos, Pathologisches Insti-
tut, Universitätsklinikum Tübingen
Projekt PancoVir: in Kooperation mit der Abteilung für
angewandte Tumorvirologie des DKFZ; Dr. Z. Raykov
und Prof. J. Rommelaere.
Förderung (N. A. Giese): Deutsche Forschungsgemein-
schaft (DFG Grant# GI-802, 2011-2013)
Eine eff iziente Behandlung des Pankreaskarzinoms,
einer äußerst aggressiven und therapieresistenten
malignen Erkrankung, erfordert innovative Therapie-
Strategien. Die onkolytischen autonomen Parvoviren
sind bekannt für ihre starke Tumorzellaffinität und ihre
Fähigkeit Tumorzellen zu töten. Unsere Arbeiten zeigen,
dass das onkolytische autonome Parvovirus H1 (H1-PV)
und Gemcitabin synergistisch wirken. Eine kombinato-
rische Behandlung wirkte sich deutlich lebensverlän-
gernd auf Tumor-tragende Tiere in einem or thotopen
Pankreaskarzinommodel aus. Weitere Versuche in
unterschiedlichen Modellen zeigten, dass neben der
gut beschriebenen onkolytischen Aktivität, auch die
Immunreaktivität – sowie die Beteiligung sekundärer
Lymphorgane – für eine maximale Parvovirus-basierte
Antikrebswirkung notwendig sind. Da der erfolgvermit-
telnde Mechanismus in der Chemo-Virotherapie noch
unbekannt ist, untersuchen wir zu Zeit i) ob das H1-PV
Zellschaden-assoziierten Signale (Damage-Associated
Molecular Patterns: DAMPs) freisetzt und dadurch dem
virusinduzierten Tumorzelltod eine Immunsystem-ak-
tivierende Wirkung verleiht, und ii) ob diese Kontext-
abhängige adjuvante Aktivität als Ausgangspunkt für
ef fektive therapeutische Ansätze dienen kann. Wir
analysieren die Tumorzellen-Permissivität des Virus,
dessen Toxizität, sowie die Freisetzung von DAMPs
und die H1-PV/Gemcitabin-abhängige Immunzellstimu-
lierung in vivo und in vitro (Xenotransplantate in huma-
nisierten NOD/scid Mäusen; Rattenmodel mit viraler,
autologer und allogener Vakzination). Des Weiteren
versuchen wir die Marker, welche die Empfindlichkeit
der Patienten gegenüber Virustherapie vorhersagen, zu
etablieren. Diese Informationen sollen sowohl die Vo-
raussetzungen schaffen eine Phase-I/II klinische Stu-
die zu initiieren, als auch eine weitere Entwicklung von
Protokollen zu ermöglichen, die das Ziel haben neben
der zeitlich begrenzten Zytoreduktion durch Onkolyse
auch eine lang anhaltende Tumorabwehr durch Vakzi-
nationseffekt auszulösen.