Basic HTML-Version
186
Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
11.11 AG Prof. Ulrich
Leiter:
Prof. Dr. A. Ulrich
Stellvertreter:
PD Dr. T. Welsch
Mitglieder der Arbeitsgruppe:
Dr. D. Antolovic, Dr. J. C. Harnoss, Dr. Y. Kulu,
Dr. V. Mategakis, Dr. M. Pelli
Die Arbeitsgruppe betätigt sich wissenschaf tlich auf
dem Gebiet der Pankreasforschung mit den Schwer-
punkten Karzinogenese, Metastasierung und Krebs-
stammzellen. In der klinischen Forschung liegt der
Schwerpunkt auf dem Gebiet der kolorektalen Chirur-
gie. Die einzelnen Forschungsgebiete sind in der Folge
aufgeführt.
Experimentelle Forschung
1. Rolle der Langerhans`schen Zelle bei der Entstehung
des Pankreaskarzinoms
Kooperationspartner:
PD Dr. F. Bergmann, Pathologie, Uni Heidelberg
Im Hamstermodell konnte das menschliche Pankre-
askarzinom in vielen klinischen und biologischen
Aspekten nachgeahmt werden, ausgehend sowohl
von Duktalzellen, zentroazinären Zellen wie auch von
Inselzellen. In diesem Modell wurde den Tieren das
Karzinom BOP intraperitoneal applizier t. Es entstan-
den Pankreas-Adenokarzinome. Nacktmäuse dagegen
entwickelten nach Gabe von BOP keine Tumoren des
Pankreas.
Ziel einer Untersuchung war daher, ob die Entar tung
nach Metabolisierung eines Karzinogens durch die Ziel-
zelle selbst oder durch Exposition mit einem anderwei-
tig metabolisierten Karzinogen entsteht. Je 1000 iso-
lierte Hamsterinseln wurden orthotop in die Pankreata
von 12 Nacktmäusen eingebracht, bevor diese mit dem
Karzinogen BOP behandelt wurden. Als Kontrollgruppe
dienten 12 Mäuse, die sich einer Scheinoperation und
ebenfalls Behandlung mit BOP unterziehen mussten. In
drei der 12 Mäuse mit Hamsterinseln entwickelte sich
ein Adenokarzinom des Pankreas, während in der Kon-
trollgruppe keine Tumoren gefunden wurden.
In der Zukunf t kann innerhalb dieses Modells, durch
eine in-vitro Manipulation von Hamster Inselzellen vor
der Injektion in die Maus, die Rolle der Insel bei der
Entstehung des Pankreaskarzinoms weiter untersucht
werden. Zudem ermöglicht das Modell, genetisch und
chemisch induzierte Tumormodelle zu kombinieren, um
weitere Einsichten in die pankreatische Karzinogenese
zu erlangen. (El-Ghamari et al, Pankreas 2011)
Drittmittel:
Deutsche Forschungsgemeinschaft
(164.000€; Ul173/2-1)
2. Zytoskelett, Metastasierung und Krebsstammzellen
Kooperationspartner:
Prof. Dr. A. Mar tin-Villalba; Abteilung für Molekulare
Neuropathologie, Deutsches Krebsforschungszentrum
(DKFZ)
Im Rahmen dieser Projekte sollen vor allem die grund-
legenden biologischen Mechanismen, die zur frühen
Metastasierung und Invasion des duktalen Pankreasa-
denokarzinoms (PDAC) führen, erforscht werden.
Das Aktin-Zytokelett ist essentiell für die Zellmotilität,
und eine unkontrollierte Zellmotilität ist eine Schlüsselei-
genschaft von bösartigen Tumorzellen bei der Tumorzell-
invasion und Metastasierung. Wir konnten zeigen, dass
in der Entwicklung des PDAC Zytoskelett-regulierende
Proteine wie Eps8, Actinin-4 oder Fascin dabei eine wich-
tige Rolle spielen. Weitere Schlüsselmoleküle werden in
metastasierenden Tumorzellen durch epigenetische Mo-
difikation erst zur Metastasierung befähigt.
Heute geht man davon aus, dass neben den vorherr-
schenden Tumorzellen Tumorstammzellen (TSZ) eine
Subpopulation der Tumorzellmasse ausmachen und
mitverantwor tlich für die Resistenz von konventio-
nellen Chemotherapeutika sind. In Kooperation mit
dem DKFZ wird u.a. eine nicht-apoptotische Wirkung
des CD95/CD95L-Systems in TSZ des PDAC untersucht.
Die hierdurch gewonnenen Daten sollen die Entwick-
lung einer Therapie ermöglichen, die auf der Neutrali-
sierung des CD95/CD95 Systems basiert.
Wir untersuchen im Rahmen der geförderten Projekte
weiterhin neuartige Makromoleküle (u.a. Migrastatin,
Triptolide, Salinomycin) welche eine anti-tumorale
Wirkung auf Tumorzellen und TSZ ausüben und eine
Tumorprogression oder Metastasierung potenziell ver-
hindern.