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156 Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie

Experimentelle und translationale Forschung Eine besondere Bedeutung der Karzinogenese des Pankreas haben die chronische Entzündung und die entzündliche Stromareaktion. Im Mittelpunkt der Untersuchungen steht dabei der zelluläre Ur-sprung von frühen metaplastischen Läsionen (Pa-nIN), die als Karzinomvorläufer gelten. So konnte mittels genetischer Zelllinienanalyse in vivo das erste Mal gezeigt werden, dass Azinuszellen, nicht aber Betazellen zu Gangzellen transdifferenzieren können, als Ursprung eines Teils früher Karzinom-vorläufer (Strobel et al. PNAS 2007, Strobel et al. Gastroenterology 2007). Zusätzlich konnten wir eine Subpopulation von Gangzellen identifizieren, die bereits im Normalzustand typische Merkmale der muzinösen Metaplasie zeigen und damit die Ur-sprungszellen sowohl des Pankreaskarzinoms als auch anderer muzinöser Tumore (IPMN) darstellen können (Strobel et al. Gastroenterology 2010).

Einen weiteren Schwerpunkt bildet die Untersu-chung der funktionellen Bedeutung spezifischer entzündungsassoziierter Kandidatengene bei der Karzinogenese im Pankreas. So wird aktuell in einem DFG-geförderten Projekt die Rolle des Re-zeptors RAGE für die Genese von Pankreastumoren untersucht. Methodisch kommen Expressionsana-lysen aus humanem Gewebe, funktionelle in vitro-Versuche an Zelllinien sowie in vivo-Versuche an transgenen Tieren zum Einsatz.

Die Etablierung von Markern zur frühzeitigen Iden-tifizierung von Pankreaskarzinomen und seiner besseren Abgrenzung von den möglichen Differen-tialdiagnosen ist von größtem Interesse zur Ver-besserung der Prognose dieses Krankheitsbildes. In der Forschungsgruppe „Proteomics“ werden krankheitsspezifische Signaturen benigner und maligner Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse analysiert. Identifiziert werden spezifische Protein-profile und Protein-Biomarker in Serum und Gewe-be von Patienten mit Pankreaskarzinom in Abgren-zung zur Autoimmunpankreatitis, der chronischen Pankreatitis und einem gesunden Kontrollkollek-tiv. Da sowohl das Pankreaskarzinom als auch die chronische Pankreatitis sehr häufig mit einem unbeabsichtigten Gewichtsverlust einhergehen, werden Kachexie-Faktoren mit erfasst und identifi-ziert. Mittels massenspekrometrischen (MS) Top-down Methoden sowie den komplimentierenden chromatographischen und elektrophoretischen Methoden werden Serum- und Gewebe-Protein-

profile von Pankreaserkrankten-Patienten erstellt und krankheitsspezifische Proteine angereichert. Es gilt Biomarkerprofile für die Früherkennung der Pankreaserkrankung im Serum zu detektieren und das beste Biomarkerprofil zu definieren um den kli-nischen Outcome von Pankreaspatienten voraus-zusagen. Individuelle Biomarker werden mittels MS-Verfahren aufgearbeitet und identifiziert. Eine funktionelle Validierung der identifizierten Proteine soll in definierten experimentellen Modellen erfol-gen. Die Wertigkeit dieser Biomarker wird nachfol-gend vor allem unter Einsatz von ELISAs und Ge-webechips evaluiert (Abiatari et al., Cell Mol Med. 2009, Fiedler et al, Clin Cancer Res. 2009).

Vorstufen des Pankreaskarzinoms stellen muzi-nös-zystische Pankreastumoren dar, und hierbei vor allem die intraduktal papillär muzinösen Ne-oplasien (IPMNs). Es handelt sich um zystische Pankreastumoren, welche zunehmend bei Routi-neuntersuchungen diagnostiziert werden. Die pri-mär gutartigen Tumoren durchlaufen eine maligne Transformation, sodass zum Zeitpunkt der Diagno-se in bis zu 40% der Fälle ein Malignom vorliegt. Mit Hilfe der vergleichenden genomischen Hybridi-sierung (Array-CGH) konnte gezeigt werden, dass sich bösartige Tumoren, die auf dem Boden von IP-MNs entstehen, genetisch von anderen bösartigen Pankreastumoren unterscheiden (Fritz et al., Ann Surg 2009).

Als therapeutischer Ansatz beim Pankreaskarzi-nom wurde die neuar tige Medikamentenklasse der Histon Deacetylase Inhibitoren (HDACi) un-tersucht. HDACi beeinflussen die epigenetische Genregulation und stellen einen interessanten und vielversprechenden Ansatz in der zielgerichteten Tumortherapie dar. Man geht davon aus, dass die Hemmung der Histon-Deacetylase und damit Hy-peracetylierung der Histone eine Korrektur der epi-genetischen Veränderungen möglich macht, was zur Normalisierung der gestörten Zelldifferenzie-rung-, Zellproliferations- und Zelltodmechanismen maligner Zellen führt (Dovzhanskiy et al, Br. J Can-cer, submitted). ImWeiteren werden Mechanismen der Chemotherapie-Resistenz im Pankreaskarzi-nom untersucht. Dabei spielt die zytoprotektive Au-tophagie eine signifikante Rolle in der Vermittlung von Zelltod-Resistenzen und deren Einfluss auf die Behandlungsprognose. Verschiedene Autophagie-modulierende Faktoren, als auch Faktoren, welche die Apoptose und Nekrose beeinflussen, werden