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193 Jahresbericht 2008 – 2009

diese gezielter eliminiert werden. Dieses Projekt ist in einem Stadium, in dem die beiden Einzelstrategien, die Gentherapie mit TRAIL und die Immuntherapie mit bis-pezifischen Antikörpern voll funktionsfähig in vitro, in einem dreidimensionalen Tumormodell und an Mäusen etabliert ist. Wir sind daher gerade dabei beide thera-peutischen Strategien zu kombinieren und die Wirkung zu testen. Nach erfolgreicher Kombination ist eine Er-probung am Patient geplant.

Die Rolle von mesenchymalen Stammzellen im Tumorstroma

Mesenchymale Stammzellen (MSCs) aus dem Knochen-mark wandern im Organismus offenbar dahin, wo Auf- und Umbauprozesse stattfinden, etwa bei Verletzungen oder Entzündungen. Hier sind sie an der Neubildung von diversen mesenchymalen und nicht-mesenchyma-len Geweben beteiligt. Von großem therapeutischem Interesse ist die Beobachtung, dass MSCs auch von tu-morspezifischen Faktoren angezogen werden und in Tu-more einwandern. Es wird angenommen, dass sich die MSCs dort zu Stromazellen weiter entwickeln, die am Aufbau der Tumormasse beteiligt sind. Wir haben in vi-tro und an einem orthotopen Pankreaskarzinommodell auf Mäusen nachgewiesen, dass MSC hin zu Pankre-askarzinomzellen migrieren und dort die Angiogenese verstärken. In laufenden Experimenten untersuchen wir ob MSCs zu Fibrose beitragen und dadurch das Wachs-tum von pankreatischen Tumorzellen verstärken.

Eliminierung von therapieresistenten Krebsstammzel-len

Krebsstammzellen (KSZ) werden als Ursache der Ent-stehung, des Wachstums und der Metastasierung ange-sehen. Konventionelle Tumortherapien greifen die hoch therapieresistenten KSZ nicht an, weshalb neue Thera-pieoptionen benötigt werden. Wir haben anhand eines typischen Oberflächenexpressionmusters und anderer Merkmale KSZ des Pankreaskarzinoms identifiziert und finden typische KSZ-Marker wie ein erhöhtes Selbst-erneuerungspotential, ALDH-Aktivität, defekte Apo-ptosesignalwege und aktivierte NF- K B-Signalwege. Zur zielgerichteten Eliminierung verwenden wir daher Proli-

ferations- und NF- K B-hemmende sowie apoptose-indu-zierende Substanzen, die nebenwirkungsarm für den Patienten sind. Für mechanistische Untersuchungen werden in vitro und in vivo Modelle pankreatischer KSZ verwendet.

Immunfluoreszenz-Nachweis von Krebsstammzellmarkern bei einem Gewebeschnitt eines Pankreas-karzinoms eines Patienten. Gelb: Doppelpositive Tumorzellen. MIA-PaCa2 Zellen mit über 90% Krebs-stammzellen wachsen schneller auf Nacktmäusen als BxPc3 Zellen mit 17% Krebsstammzellen.

Kooperationspartner

DKFZ Heidelberg

Prof. P. Altevogt, Prof. N. Becker, Dr. G. Moldenhauer, PD Dr. D. Nettelbeck, Dr. A. Salnikov, Dr. S. Herzig

Universitätsklinikum Heidelberg

Prof. P. Schemmer, Prof. J. Werner, PD Dr. E. Ryschich und Prof. M. Zöller (Chirurgische Klinik), Prof. U. Haber-korn (Kopfklinik), Prof. A. Ho (Medizinische Klinik)

Extern national

Prof. T. Wirth, Dr. B. Baumann (Universität Ulm), Prof. Helmut Friess, PD Dr. P. Büchler, Dr. Güralp Ceyhan (Chi-rurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, TU München), Dr. P. Gutwein (Pharmazentrum des Uni-versitätsklinikums Frankfurt)

Extern international

Dr. R. Zwacka (National University of Ireland, Galway), Prof. E. Yefenof (Yerusalem University, Yerusalem, Isra-el), Dr. T. Wenger (CIML, Marseille, Frankreich)

Projektförderung/Drittmittel

BMBF, Tumorzentrum Heidelberg/Mannheim, Deutsche Krebshilfe, Stiftungsmittel der Universität Heidelberg, Dietmar-Hopp-Stiftung, DFG