Bei einer Infektion des Epithels durch HPV können verschiedene Infektionsstadien unterschieden werden, die als „latentes“, „permissives“ und „transformierendes“ Stadium bezeichnet werden.

Im „latenten“ Infektionsstadium befindet sich HPV im Allgemeinen in sehr geringen Kopienzahlen in den Zellen ohne nennenswerte virale Genexpression. Dieses Stadium kann klinisch nicht erkannt werden. Im permissiven Stadium werden die viralen frühen (E) und späten (L) Gene in enger Abstimmung mit dem epithelialen Differenzierungsprogramm exprimiert. Die kodierten viralen Proteine ​​spielen eine wichtige Rolle bei der Replikation und anschließenden Verpackung der neu synthetisierten Virus-DNA, was zur Freisetzung neuer infektiöser HPV-Partikel an der Epitheloberfläche führt. Das permissive Infektionsstadium kann klinisch als Warzen oder geringgradige intraepitheliale Neoplasien (IN) auftreten, die im Allgemeinen als gutartige Läsionen gelten.

Bei einem kleinen Teil der Personen, die mit einem Hochrisiko-HPV-Typ infiziert sind, kann sich ein transformierendes HPV-Infektionsstadium entwickeln. Dieses Transformationsstadium ist durch die erhebliche Überexpression der viralen Onkoproteine ​​E6 und E7 gekennzeichnet, die die zentralen Treiber für die Entstehung und Aufrechterhaltung von HPV-bedingtem Krebs darstellen. Während ihre Expression im permissiven Stadium der Infektion streng kontrolliert wird, werden die zugrundeliegenden Kontrollmechanismen im transformierenden Infektionsstadium dereguliert, was eine ungehemmte Überexpression von E6 und E7 ermöglicht. Die E6/E7-Wirkung führt anschließend zu einer chromosomalen Instabilität und einer Störung der tumorsuppressiven Mechanismen. Klinisch kann sich das Transformationsstadium als Krebsvorstufe oder als invasiver Krebs manifestieren.

Die unkontrollierte Expression der E6- und E7-Onkogene wird hauptsächlich durch einen Verlust der regulatorischen Funktion des viralen E2-Proteins verursacht. E2 kann an sogenannte E2-Bindungsstellen (E2BS) in der viralen Upstream-Regulationsregion (URR) binden und dadurch die Aktivität des Promotors für die E6- und E7-Expression steuern. Forschungen in unserer Abteilung und von anderen Gruppen haben einen wichtigen Mechanismus aufgezeigt, der zu einem Verlust der E2-Funktion und einer anschließenden Überexpression von E6/E7 führen kann. Es konnte deutlich gezeigt werden, dass epigenetische Veränderungen – insbesondere Hypermethylierung – innerhalb der viralen URR die E2-Funktion deregulieren und dadurch zu einem erheblichen Anstieg der E6- und E7-Expression führen können.

Eine wesentliche Folge der HPV-Onkogen-Signalisierung ist die durch E7 ausgelöste Überexpression des Zellzyklusregulators p16INK4a, die durch die epigenetische Aktivität der Demethylase KDM6B vermittelt wird. Während p16INK4a normalerweise als Tumorsuppressorprotein in der Zelle fungiert, hat es bei HPV-induzierten Tumoren eine gegenteilige Funktion: Hier findet sich eine Überexpression von p16INK4a in jeder Zelle, was ein Kennzeichen des HPV-transformierten Phänotyps darstellt und sogar nachgewiesen wurde tumorfördernde Funktionen.

Die Molekularbiologie HPV-induzierter Tumoren wurde in der Vergangenheit überwiegend im Anogenitalbereich untersucht und die meisten Erkenntnisse stammen aus der Forschung zum Gebärmutterhalskarzinom. Am ATB sind wir gleichermaßen daran interessiert, die molekularen Mechanismen zu entschlüsseln, die zu HPV-induziertem Krebs in anderen Körperregionen, beispielsweise im Kopf- und Halsbereich, führen.

Ein besonderer Schwerpunkt unserer Forschung sind die epigenetischen Veränderungen, die im Verlauf einer HPV-Infektion auftreten und wiederum die Entstehung von Krebs begünstigen.

Unsere Forschung zur HPV-Pathogenese bildet die Grundlage für unsere diagnostischen und therapeutischen Projekte.

Bei einem kleinen Teil der Personen, die mit Hochrisiko-HPV-Typen infiziert sind, kann sich ein transformierendes HPV-Infektionsstadium entwickeln. Dieses Transformationsstadium ist durch die erhebliche Überexpression der viralen Onkoproteine ​​E6 und E7 gekennzeichnet, die die zentralen Treiber für die Entstehung und Aufrechterhaltung von HPV-bedingtem Krebs darstellen. Während ihre Expression im permissiven Stadium der Infektion streng kontrolliert wird, werden die zugrundeliegenden Kontrollmechanismen im transformierenden Infektionsstadium dereguliert, was eine ungehemmte Überexpression von E6 und E7 ermöglicht. Die E6/E7-Wirkung führt anschließend zu einer chromosomalen Instabilität und einer Störung der tumorsuppressiven Mechanismen. Klinisch kann sich das Transformationsstadium als Krebsvorstufe oder als invasiver Krebs manifestieren.

Die unkontrollierte Expression der E6- und E7-Onkogene wird hauptsächlich durch einen Verlust der regulatorischen Funktion des viralen E2-Proteins verursacht. E2 kann an sogenannte E2-Bindungsstellen (E2BS) in der Upstream-Regulationsregion (URR) des viralen Genoms binden und dadurch die Aktivität des Promotors für die E6- und E7-Expression steuern. Forschungen in unserer Abteilung und von anderen Gruppen haben einen wichtigen Mechanismus aufgezeigt, der zu einem Verlust der E2-Funktion und einer anschließenden Überexpression von E6/E7 führen kann. Es konnte deutlich gezeigt werden, dass epigenetische Veränderungen – insbesondere Hypermethylierung – innerhalb der viralen URR die E2-Funktion deregulieren und dadurch zu einem erheblichen Anstieg der E6- und E7-Expression führen können.

Eine wesentliche Folge der HPV-Onkogen-Signalisierung ist die durch E7 ausgelöste Überexpression des Zellzyklusregulators p16INK4a, die durch die epigenetische Aktivität der Demethylase KDM6B vermittelt wird. Während p16INK4a normalerweise als Tumorsuppressorprotein in der Zelle fungiert, hat es bei HPV-induzierten Tumoren eine gegenteilige Funktion: Hier findet sich eine Überexpression von p16INK4a in jeder Zelle, was ein Kennzeichen des HPV-transformierten Phänotyps darstellt und sogar nachgewiesen wurde tumorfördernde Funktionen.

Unser Fokus bei der Bestimmung neuartiger diagnostischer Marker HPV-transformierter Läsionen liegt insbesondere auf folgenden translationalen Forschungsfragen:

Gibt es spezifische Methylierungsmuster, die nur bei HPV-transformierten Läsionen auftreten, und können diese zur Identifizierung von Patienten mit hohem Risiko für eine Krankheitsprogression oder zur Überwachung des Behandlungserfolgs eingesetzt werden?

Kann p16INK4a als Marker zur Identifizierung von durch HPV ausgelösten Krebserkrankungen im Oropharynx, Analbereich, Genitalbereich und anderen Bereichen verwendet werden?

Kann ein Screening-Algorithmus, der einen primären HPV-Test und einen anschließenden Biomarker (p16INK4a)-basierten Zytologietest verwendet, in Regionen mit begrenzten Ressourcen implementiert werden, um Frauen mit HPV-transformierten Gebärmutterhalsläsionen zuverlässig zu identifizieren?

Bei einem kleinen Teil der Personen, die mit Hochrisiko-HPV-Typen infiziert sind, kann sich ein transformierendes HPV-Infektionsstadium entwickeln. Dieses Transformationsstadium ist durch die erhebliche Überexpression der viralen Onkoproteine ​​E6 und E7 gekennzeichnet, die die zentralen Treiber für die Entstehung und Aufrechterhaltung von HPV-bedingtem Krebs darstellen. Während ihre Expression im permissiven Stadium der Infektion streng kontrolliert wird, werden die zugrundeliegenden Kontrollmechanismen im transformierenden Infektionsstadium dereguliert, was eine ungehemmte Überexpression von E6 und E7 ermöglicht. Die E6/E7-Wirkung führt anschließend zu einer chromosomalen Instabilität und einer Störung der tumorsuppressiven Mechanismen. Klinisch kann sich das Transformationsstadium als Krebsvorstufe oder als invasiver Krebs manifestieren.

Die unkontrollierte Expression der E6- und E7-Onkogene wird hauptsächlich durch einen Verlust der regulatorischen Funktion des viralen E2-Proteins verursacht. E2 kann an sogenannte E2-Bindungsstellen (E2BS) in der viralen Upstream-Regulationsregion (URR) binden und dadurch die Aktivität des Promotors für die E6- und E7-Expression steuern. Forschungen in unserer Abteilung und von anderen Gruppen haben einen wichtigen Mechanismus aufgezeigt, der zu einem Verlust der E2-Funktion und einer anschließenden Überexpression von E6/E7 führen kann. Es konnte deutlich gezeigt werden, dass epigenetische Veränderungen – insbesondere Hypermethylierung – innerhalb der viralen URR die E2-Funktion deregulieren und dadurch zu einem erheblichen Anstieg der E6- und E7-Expression führen können.

Eine wesentliche Folge der HPV-Onkogen-Signalisierung ist die durch E7 ausgelöste Überexpression des Zellzyklusregulators p16INK4a, die durch die epigenetische Aktivität der Demethylase KDM6B vermittelt wird. Während p16INK4a normalerweise als Tumorsuppressorprotein in der Zelle fungiert, hat es bei HPV-induzierten Tumoren eine gegenteilige Funktion: Hier findet sich eine Überexpression von p16INK4a in jeder Zelle, was ein Kennzeichen des HPV-transformierten Phänotyps darstellt und sogar nachgewiesen wurde tumorfördernde Funktionen.

Im Rahmen unseres Forschungsschwerpunkts „Therapeutische Ziele bei HPV-transformierten Läsionen“ entwickeln wir gezielte Therapieansätze für Patienten mit HPV-induzierten Krebsvorstufen und Krebserkrankungen. Wir konzentrieren uns insbesondere auf epigenetische Aberrationen – ein wichtiges Ereignis bei der HPV-induzierten Karzinogenese – sowie auf p16INK4a als zielgerichtetes Tumorantigen.