MSI-Tumoren weisen eine außergewöhnliche Anzahl somatischer Mutationen auf, die die Folge eines DNA-Mismatch-Reparaturmangels sind. Diese hohe Mutationslast geht mit einer großen Anzahl MSI-spezifischer Neoantigene einher, die vom Immunsystem erkannt werden können. Diese ausgeprägte Immunreaktion äußert sich in dichten Infiltrationen von Immunzellen, die typischerweise bei MSI-Krebsarten beobachtet werden.

Unsere Gruppe leistet seit vielen Jahren Pionierarbeit in der Forschung zur Immunbiologie von MSI-Krebsarten. Wir waren die ersten, die zeigen konnten, dass Patienten mit MSI-Krebs, aber auch tumorfreie Lynch-Syndrom-Mutationsträger, signifikante Immunantworten zeigen, die gegen MSI-spezifische Neoantigene gerichtet sind. Diese Immunantworten werden insbesondere durch T-Zellen vermittelt, die stärksten Zellen bei antitumoralen Immunantworten des adaptiven Immunsystems. Unsere aktuellen Forschungsaktivitäten konzentrieren sich auf das Zusammenspiel von Tumor-Immunzellen und Immunevasionsmechanismen, die es MSI-Tumorzellen ermöglichen, in einer feindlichen Immunumgebung zu überleben. Das Verständnis dieser Mechanismen kann zur Entwicklung verbesserter therapeutischer und tumorpräventiver Strategien führen.

Mikrosatelliteninstabilität (MSI) ist ein wichtiger Phänotyp der genomischen Instabilität bei Krebs. MSI wird durch einen Mangel des DNA-Mismatch-Reparatursystems verursacht. Es tritt bei 15 % der Darmkrebserkrankungen und bis zu 30 % der Endometriumkrebserkrankungen auf und kommt bei allen Krebsarten beim Menschen seltener vor. MSI wird bei praktisch allen Tumoren beobachtet, die bei Menschen mit Lynch-Syndrom auftreten, dem häufigsten erblichen Krebssyndrom, das 1 von 200 Personen in der Allgemeinbevölkerung betrifft, aber weitgehend unterdiagnostiziert wird.

Unsere Gruppe beschäftigt sich seit vielen Jahren mit der Pathogenese von MSI-Krebs. Wir haben wichtige molekulare Ereignisse identifiziert, die für die Bildung von MSI-Tumoren verantwortlich sind. Ein besonderer Schwerpunkt unserer Arbeit liegt auf den Transformationsschritten von der molekularen Tumorentstehung hin zu manifesten Krebserkrankungen. Wir konnten wichtige Treibermutationen in der MSI-Tumorentstehung identifizieren. Unsere aktuelle Forschung zeigt, dass kolorektale Karzinome beim Lynch-Syndrom im Gegensatz zu sporadischen kolorektalen Karzinomen häufig einem nicht-polypösen Verlaufsverlauf folgen.

Krebs ist weltweit eine der häufigsten krankheitsbedingten Todesursachen. In den letzten Jahren hat die rasche Verbesserung des molekularen Verständnisses von Krebs zu einer erheblichen zusätzlichen Komplexität der Krankheit geführt. Obwohl große Datenmengen zur Krebsgenetik und zu den molekularen Eigenschaften verfügbar sind und sich immer schneller ansammeln, stellt die angemessene Interpretation dieser Daten immer noch einen großen Engpass dar. Genau hier kann die Mathematik auf die Onkologie angewendet werden.

Durch die mathematische Modellierung komplexer biologischer Prozesse können wir neuartige, beispiellose medizinische Erkenntnisse gewinnen. Zu den Anwendungsgebieten mathematischer Modelle gehören die Analyse biologischer Konzepte und medizinischer Hypothesen zur Krebsentstehung sowie die Vorhersage klinischer Ergebnisse unter Verwendung vorhandener klinischer und molekularer Informationen. Andererseits bringen die medizinischen Anwendungen mathematische Herausforderungen mit sich, die zu neuen Methoden und Algorithmen in verschiedenen Bereichen der Mathematik wie Datenanalyse, mathematischer Modellierung und maschinellem Lernen führen können. Daher wird die Anwendung der Mathematik im Bereich der Onkologie die Dateninterpretation erleichtern und unser Verständnis krebserzeugender Prozesse verbessern.

Die Tatsache, dass wir und andere in der Lage waren, wiederkehrende Treibermutationen zu identifizieren, die bei den meisten MSI-Krebsarten vorkommen, ermöglicht die Entwicklung und Gestaltung von Immunpräventionsansätzen gegen MSI-Krebs. Insbesondere im erblich bedingten Umfeld, in dem Patienten dazu neigen, in jungen Jahren an MSI-Krebs zu erkranken, und Sekundärpräventionsansätze nur für wenige Krebsarten verfügbar sind und eine begrenzte Präventionskapazität haben, ist es wichtig, primäre Präventionsstrategien für Patienten mit Krebsprädisposition zu entwickeln.

Wir arbeiten an der genauen Charakterisierung der immunologischen Folgen von MSI-Treibermutationen. Wir haben neuartige Werkzeuge entwickelt, um die Treibermutationsmuster von MSI-Krebsarten in hoher Auflösung zu analysieren und so MSI-Tumor-Neoantigene (Frameshift-Peptide, FSPs) umfassend zu kartieren. Im Anschluss an unsere Grundlagenforschung zu MSI-Neoantigenen konnten wir den Ansatz der FSP-Neoantigen-Impfstoffe in eine erste klinische Proof-of-Concept-Studie der Phase I/IIa übersetzen, die am Krankenhaus Nordwest in Frankfurt erfolgreich abgeschlossen wurde.