Forschung

In der Onkologie liegen die Ziele in der Entwicklung und Anwendung nuklearmedizinischer Verfahren zur Diagnostik und Therapie maligner Tumoren. Angestrebt werden Tracer, die sowohl zur Diagnostik als auch zur Therapie eingesetzt werden können. Dabei bestimmt das zur Markierung verwendete Isotop den Einsatz des Tracers entweder für die Diagnostik oder für die Therapie. Durch die Verwendung verschiedener Isotope kann somit ein Molekül zunächst zur Therapieplanung bzw. zur Beurteilung, ob eine Behandlung mit dem therapeutischen Gegenstück sinnvoll ist oder nicht, und dann zur Therapie selbst eingesetzt werden.

Die derzeitigen Schwerpunkte der Abteilung Nuklearmedizin liegen bei:

1. klinischen Studien zum Nachweis von Rezidiven und Metastasen bei Patienten mit malignen Tumoren mithilfe von Fluordeoxyglukose (FDG) und Fluorthymidin (FLT). Hier sollen Änderungen des Glukosestoffwechsels bzw. die gesteigerte Proliferation erfasst werden. FDG wird dabei über eine in fast allen Tumoren erhöhte Transport und Phosphorylierungsaktivität im Tumorgewebe angereichert. Das Prinzip der Tumordarstellung mit FLT beruht auf einer während der S-Phase gesteigerten Aktivität der Thymidin Kinase I, die FLT phosphoryliert und damit zur Anreicherung des Tracers führt. Mehr dazu 
2. der Markierung von tumorspezifischen Antikörpern zur Diagnostik und Therapie. Die Evaluation der neuen Tracer erfolgt in tierexperimentellen und in klinischen Studien. Als Zieltumoren sind derzeit Pankreaskarzinome und Lymphome vorgesehen.
3. der Synthese und Untersuchung von Peptid-Oligonucleotid-Konjugaten, d.h. der Entwicklung von Peptid-Oligonucleotid-Konjugaten, die durch rezeptorvermittelte Aufnahme in Somatostatin-Rezeptor-positive Tumorzellen aufgenommen werden können. Das Potential, das Oligonucleotide für die Therapie und Diagnostik bieten, kann aufgrund ihrer geringen zellulären Aufnahme bislang noch nicht ausreichend genutzt werden. In Organverteilungsstudien wurde die Aufnahme von synthetischen Peptid-Oligonucleotidkonjugaten in Somatostatin-Rezeptor-positive Tumoren im Tiermodell untersucht. Hierbei wurde eine selektive Aufnahme in das Tumorgewebe gefunden.
4. der Untersuchung von Konjugaten aus Interkalatoren und Somatostatinrezeptor-affinen Peptiden: Radionuklide, die Auger-Elektronen emittieren, bewirken in unmittelbarer Nähe des Genoms große Schäden. Dieser Effekt kann für therapeutische Anwendungen insbesondere dann genutzt werden, wenn das Radionuklid durch einen Interkalator in der Nähe der DNA lokalisiert wird. Zu diesem Zweck werden Konjugate aus Interkalatoren, die mit dem Auger-Emitter 125I beladen werden können und aus Peptiden hergestellt, die Affinität zu Somatostatin-Rezeptoren aufweisen. In Organverteilungsstudien konnte im Tiermodell die selektive Aufnahme der radioaktiv markierten Konjugate in rezeptorexprimierenden Tumoren nachgewiesen werden.
5. Optimierung der Einsatzmöglichkeiten Bifunktionell Chelatisierender Agenzien: Bifunktionelle Chelatisierende Agenzien sind potente Liganden für das Labeling Radiometallen. DOTA (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid) bindet eine Vielzahl von Metallionen mit extrem hohen Bindungskonstanten. Aus diesem Grund ist DOTA einer der bedeutendsten Chelatoren für biologische Anwendungen. Bislang konnten jedoch noch keine effizienten Protokolle, die die Konjugation von DOTA mit hohen Ausbeuten – unter Erhalt der biologischen Aktivität – ermöglichen, entwickelt werden. Folglich wurde eine Synthese von Aktivestern von DOTA ausgearbeitet. Mit diesen gelingt es, Antikörper und weitere, beliebige Proteine unter milden Bedingungen für die nichtinvasive Bildgebung zu markieren.
6. Entwicklung neuer Somatostatinrezeptor-affine Peptide und Peptidkonjugate: Aus der Klasse tumorspezifisch bindender Peptide konnten bis heute im klinischen Einsatz mit Peptiden mit Affinität zu den Somatostatinrezeptoren (SSTR) die besten Erfolge erzielt werden. Um das Potential des gezielten Transports mit SSTR-affinen Peptiden zu vergrößern, werden Octreotidderivate mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften entwickelt. Hierbei wird insbesondere eine Verringerung der Anreicherung in Niere und Leber angestrebt. Es wird der Einfluß hydrophiler und lipophiler Substituenten am N-Terminus auf die pharmakokinetischen Eigenschaften, sowie das Potential von Modifikationen am C-Terminus untersucht. Dabei gelingt es, mit den neuen Transportpeptiden bei hohen Anreicherungsraten im Tumorgewebe für unterschiedliche Anforderungen bezüglich der Organspezifität eine Anpassung der gewünschten pharmakokinetischen Eigenschaften zu erzielen.
7. der Entwicklung neuer Therapien bei nicht-jodspeichernden Schilddrüsenkarzinomen. Hier werden derzeit Redifferenzierungstherapien mit Retinolsäure und mit Liganden für den ‚peroxisome proliferator-activated receptor g’ (PPARg) eingesetzt.
8. klinische Studien zur nicht-invasiven Darstellung von Apoptose. Mittels 99mTc-markiertem Annexin V soll therapie-induzierte Apoptose in Tumoren nach Strahlen- bzw. Chemotherapie nachgewiesen werden. Tracer zur Darstellung der Caspase-Aktivierung werden derzeit im Rahmen eines vom Tumorzentrum geförderten Projekts entwickelt und evaluiert.

Die klinische Kooperationseinheit Nuklearmedizin (KKE Nuklearmedizin) beschäftigt sich mit:

1. der Identifizierung tumoraffiner Moleküle. Hier werden vor allem Phage Display Techniken eingesetzt, um ein Targeting von Peptiden gegen Prostata- und Schilddrüsenkarzinome zu erreichen. Die in diesen Studien erhaltenen Informationen werden für die Optimierung der Peptide für die Diagnostik der Tumoren sowie für therapeutische Zwecke durch Kopplung der Peptide an potentielle Therapeutika eingesetzt. Als Kopplungspartner kommen sowohl Chemotherapeutika als auch radioaktive Isotope in Frage. Ferner werden in präklinischen und klinischen Studien radioaktiv-markierte Antikörper zur Therapie von Lymphomen aber auch von soliden Tumoren evaluiert.
2. dem Erfassen von Gentransfer bzw. dessen Effekte auf den Tumor. Hier werden Suizidgene wie die HSV Thymidin Kinase oder die Cytosin Deaminase verwendet. Ferner kommen Gene zum Einsatz, die zur Anreicherung radioaktiver Isotope führen sollen. Diese Strategie orientiert sich zum einen am Konzept der Radiojodtherapie und versucht durch den Transfer der Gene für den Natrium-Iodidsymporter oder von Peroxidasen eine Speicherung von 131I in den Tumoren zu erreichen. Zum andern wird versucht durch den Transfer des Norepinephrintransportergens eine Anreicherung von 131I-MIBG zu erzielen. Erste Ergebnisse zeigen, dass der Transfer dieser Gene per se nicht zu therapeutisch nutzbaren Dosen führt, der Natrium-Iodidsymporter aber als in vivo Reportergen zur nicht-invasiven Darstellung von Gentransfer oder der Promoteraktivierung eingesetzt werden kann. Der Transfer von Genen für Schilddrüsen-Transkriptionsfaktoren wie TTF1 und pax-8 oder des Gens für PPARg kann zur Darstellung von funktionellen Protein-Protein-Interaktionen genutzt werden. Ferner werden die Effekte dieser Faktoren auf die Redifferenzierung von Tumoren untersucht. Parallel findet in Kooperation mit der Abteilung Endokrinologie der Universität eine klinische Studie zur Redifferenzierung nicht-iodspeichernder Schilddrüsenkarzinome statt. Ferner können durch die Generierung von Tumorlinien mit Expression von Caspasen oder Rezeptoren neue Tracer zur Darstellung von Apoptose bzw. der Rezeptorexpression von Tumoren evaluiert werden.
3. der Entwicklung von Tumormodellen mit Expression von Genen zur Antiangiogenese. Dies erlaubt die Messung der funktionellen Konsequenzen von Antiangiogenesestrategien mittels Positronenemissionstomographie (PET) sowie den Vergleich dieser nuklearmedizinischen Daten mit histologischen (Immunhistologie) und molekularbiologischen (Expressionsmuster) Daten. Das Projekt wird in enger Kooperation mit PD Dr. Ralf Kinscherf (Abt. für Anatomie und Zellbiologie III, Universität Heidelberg) durchgeführt. An diesen Modellen können die funktionellen Konsequenzen wie die Wirkung auf Perfusion, Proliferation oder Apoptose aber auch Abwehrmechanismen des Tumors näher charakterisiert werden. Mehr dazu 
4. der Konstruktion von gewebe- bzw. tumorspezifischen viralen Vektoren. Hier kommen Promotoren und Enhancer schilddrüsenspezifischer Gene wie Natrium-Iodid-Symporter, Peroxidase und Thyreoglobulin, sowie der Promotor/Enhancer für den Glukosetransporter Typ 1 (GLUT1) als tumorspezifisches System zum Einsatz. GLUT1 wird in den meisten Tumoren und auch sehr frühzeitig nach maligner Transformation von benignen Zellen überexprimiert.
5. der Entwicklung neuer nuklearmedizinischer Methoden zur Tumorcharakterisierung und zum Therapiemonitoring. Neben Stoffwechselmarkern kommen auch Tracer zur Darstellung von Proliferation (3'-[18F]Fluor-3'-deoxythymidin), Apoptose (Annexin V, Caspaseinhibitoren, Caspasesubstrate), Rezeptorexpression (Somatostatin, Bombesin, Melanocortin) und Angiogenese zur Anwendung. In diesen Schwerpunkt fallen auch korrelative Untersuchungen von Tracerkinetik und molekularbiologischen Parametern und die Entwicklung von Quantifizierungsverfahren (Kompartment- versus Non-Kompartmentanalysen, parametrisches Imaging, Bildrekonstruktionsverfahren).
6. Der präklinische Studie der Pharmakokinetik hochmolekularer Wirkstoffe. Mit den modernen Methoden der Wirkstoffentwicklung, insbesondere High-Throughput-Screening-Verfahren, können neue Wirkstoffe sehr effizient auf Ihre Bindung an spezifische Targets identifizert werden. Im Anschlus an die Identifikation der großen Anzahl, von ausschließlich in vitro charakterisierten, Leitstrukturen besteht seitens industrieller Partner Bedarf, die anschließenden Untersuchung in vivo ebenfalls mit effizienten Methoden durchzuführen. Mit nuklearmedizinischen Verfahren gelingt es, rasch pharmakokinetische Parameter zu erlangen. Insbesondere hochmolekulare Substanzen wie virale Proteine oder Antikörper lassen sich effizient und bei minimaler Beeinflussung der biologischen Aktivität radiomarkieren und im Tiermodell untersuchen.

Überblick über derzeit laufende klinische Studien und daran Beteiligte

• Quantitative Bestimmung der Somatostatinrezeptorendichte mit Hilfe der 68Gallium-DOTATOC Positronenemissionstomographie (Endokrinologie, Strahlentherapie, Thoraxklinik Rohrbach, Nuklearmedizin, KKE Nuklearmedizin)
• Strahlentherapieplanung und Verlaufsbeobachtung von Hirntumoren mithilfe von 3'-[18F]Fluor-3'-deoxythymidin und der Positronenemissions-tomographie (PET): Vergleich mit FDG-PET (Strahlentherapie, Neurologie, Nuklearmedizin)
• Quantitative Bestimmung der Anreicherung von 3'-[18F]Fluor-3'-deoxythymidin in malignen Tumoren mit Hilfe der Positronenemissions-tomographie (Frauenklinik, Hautklinik, Mund-Zahn-Kiefer-Klinik, Nuklearmedizin)
• - Funktionelle Diagnostik und chirurgische Therapie residualer Lymphome nach Chemo- oder Radiotherapie mithilfe von 3'-[18F]Fluor-3'-deoxythymidin und der Positronenemissionstomographie (PET): Vergleich mit FDG-PET (Chirurgie, Poliklinik, Thorax-Klinik Rohrbach, Nuklearmedizin)
• Expression des Natrium-Iodid-Symporters in Mammakarzinomen - Einfluß auf Diagnose und Therapie (Frauenklinik, Nuklearmedizin)
• Behandlung von Schilddrüsenkarzinomen mit Rosiglitazon (Avandia®)  (Endokrinologie, Nuklearmedizin)
• Neoadjuvante Strahlentherapie (10 ´ 2.5Gy) bei Patienten mit Pankreaskarzinom zur Verminderung des Lokalrezidivs nach kurativer Resektion (Chirurgie, Strahlentherapie, Nuklearmedizin)
• PET zum Therapiemonitoring und Restaging bei Bronchialkarzinomen (Med Klinik A Klinikum Ludwigshafen, KKE Nuklearmedizin)
• PET zum Therapiemonitoring und Restaging beim multiplen Myelom (Med Klinik A Klinikum Ludwigshafen, KKE Nuklearmedizin)
• PET zum initialen Staging und vergleich mit Genexpression beim kolorektalen Karzinom (Chirurgie Klinikum Ludwigshafen, KKE Nuklearmedizin)
• Pharmakologische Studien im Rahmen der präklinischen Entwicklung neuer Wirkstoffe (Axaron Bioscience AG, Heidelberg, november AG, Erlangen)

Geplante Studien

• Phase II/III-Studie mit Technetium 99mTc-Hynic-rh-Annexin V zur Apoptose-Szintigraphie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium IV) Nicht-Kleinzelligem - Lungenkarzinom (NSCLC): Multicenterstudie mit insgesamt 120 Patienten, wird in diesem Jahr voraussichtlich noch anlaufen.
• Offene, randomisierte Phase I / II Studie, zum Vergleich der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von intraarteriell oder intravenös verabreichtem 131I l-Kab201 bei Patienten mit inoperablem Pankreas Adenokarzinom: 24 Patienten, wird in diesem Jahr voraussichtlich noch anlaufen.
• Dosiseskalationsstudie mit einem 177Lutetium markierten anti-CD19 Antikörper (BCE19) bei Patienten mit Non-Hodgkin Lymphom: maximal 30 Patienten, wird Ende 2003/Anfang 2004 anlaufen
• Sequentielle Therapie mit Zevalin, BEAM und autologer Stammzelltransplantation bei patienten mit rezidiviertem oder therapierefraktärem CD20-positivem follikulärem Lymphom: zusammen mit Poliklinik, ca. 10 Patienten für Pilotphase, anschließend multizentrische Studie. Geplant für 2004.
• Klinische Phase II Studie bei Patienten mit metastasierenden Schilddrüsenkarzinom (MTC): Verlaufsbeobachtung mit PET unter Glivec-Therapie: Ca. 20 Patienten, wird Ende 2003/Anfang 2004 anlaufen.
• Einsatz rekombinanter Antikörper gegen Cytokeratine zur Diagnostik und Therapie von Adenokarzinomen des Kolon und Pankreas. zusammen mit Affitech, präklinische und klinische Studien
• Engineering and Radiolabeling Peptides and Single Domain Antibodies for Cancer Diagnosis and Treatment zusammen mit: THE NATIONAL RESEARCH COUNCIL OF CANADA (NRC), zunächst präklinische Studie, läuft zur Zeit an.

• Vergleich Äquilibrium Radionuklid-Ventrikulographie mit neueren Echokardiographischen Verfahren zur Bestimmung der globalen linksventrikulären Funktion (Kooperation mit der Abteilung Herzchirurgie) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und mit Vitien
• Beurteilung der Myokardvitalität mit einem SPECT / PET Hybridprotokoll im Vergleich mit 3D echokardiographischen Algorithmen (Kooperation mit der Abteilung Herzchirurgie) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und mit Vitien

• Voxelbasierte Analyse des zerebralen Glukosemetabolismus (18F-FDG-PET) in Frühstadien der Alzheimer-Demenz, Depression und Mild Cognitive Impairmaent (MCI) (Psychiatrie, Nuklearmedizin)
• SPM-Analyse der Beziehung zwischen zerebralem Glukosemetabolismus (18F-FDG-PET) und Tau-Protein- sowie Östradiol im Liquor bei der Demenz vom Alzheimer Typ (Psychiatrie, Nuklearmedizin)
• Europäische Multicenter Studie „Network for Efficiency and Standardisation of Dementia Diagnosis (NEST-DD)“ (Psychiatrie, Nuklearmedizin)
• Präklinische Untersuchungen zur Kultivierung und Implantation adulter neuronaler Stammzellen bei der Ratte: Monitoring mittels 123I-FP-CIT Autoradiographie (Neurochirurgie, Nuklearmedizin)