Tracer-Entwicklung für die Nuklearmedizin

Radioaktiv markierte Tracer können in nuklearmedizinischen Verfahren für diverse Erkrankungen sowohl diagnostisch als auch therapeutisch eingesetzt werden. Der Schwerpunkt unserer Arbeiten ist die Diagnose und Therapie von Tumorerkrankungen. Die nuklearmedizinischen Kontrastmittel senden radioaktive Strahlung aus. Da es für diese Strahlung sehr empfindliche Detektoren gibt können extrem kleine Mengen der Tracer detektiert werden. Dies ermöglicht die Verfolgung von Botenstoffen, die in sehr niedrigen Konzentrationen vorliegen und somit im Idealfall die Visualisierung des im erkrankten Gewebe veränderten Stoffwechsels. Die nicht-invasive Diagnostik mit Kontrastmitteln, die Veränderungen im erkrankten Gewebe auf molekularer Ebene adressieren, wird als „Molekulare Bildgebung“ bezeichnet. Die wachsenden Erkenntnisse über die biochemischen Grundlagen von Erkrankungen bieten die Basis für die Erweiterung des Spektrums der mit molekularer Bildgebung visualisierbaren Erkrankungen. Für die Endoradiotherapie, den Einsatz der Radiotracer für therapeutische Zwecke, stehen zudem nur wenige selektive Wirkstoffe zur Verfügung.  Das Ziel unserer Arbeiten ist daher die Identifikation neuer tumorspezifischer Liganden. Zu diesem Zweck werden aus sogenannten Peptidbibliotheken, dies sind Gemische aus zahlreichen unterschiedlichen Peptiden, spezifisch an Tumoren bindende Peptide selektiert. Die Peptidbibliotheken werden auf der Oberfläche von Phagen präsentiert, die Sequenz der tumorspezifisch bindenden Peptide wird durch Sequenzierung des Phagengenoms ermittelt. Die Peptide werden anschließend mit chemischen Methoden synthetisiert und in vitro und in tumortragenden Tiermodellen getestet. Es werden Peptidmotive evaluiert, die  für die klinische Anwendung in Bezug auf Stabilität und Bindungsstärke optimiert sind. Die radiopharmazeutische Chemie erlaubt in diesem interdisziplinären Forschungsfeld den Transfer chemischer Methoden in die klinische Anwendung.

Entwicklung neuartiger Markierungsstrategien

Der Erfolg radiomarkierter Tracer bei in vivo-Anwendungen hängt von der Stabilität der Radionuklid-Carrier-Bindung sowie einer möglichst geringen Beeinflussung der Carrier-Affinität durch die Konjugation des Radionuklids ab. Zur schonenden Markierung von Proteinen werden verschiedene Strategien verfolgt, mit denen eine hohe spezifische Aktivität erreicht werden kann. Hierbei wird versucht, eine möglichst hohe Chelatordichte im Konjugat zu erzielen, ohne mit der Targetbindung des Carriers zu interferieren.

Pharmakokinetik

Die Kenntnis der Pharmakokinetik ist eine wesentliche Voraussetzung für den klinischen Einsatz von Diagnostika und Therapeutika. Das Methodenspektrum der Radiopharmazie kann in idealer Weise für die Bestimmung der Pharmakokinetik neuer Wirkstoffe eingesetzt werden. Neben der Charakterisierung neuer Radiopharmaka beschäftigen wir uns mit der Studie der Pharmakokinetik hochmolekularer Wirkstoffe und dem Einfluss von in Drug Targeting-Strategien eingesetzten Carrier-Molekülen auf die Pharmakokinetik. Diese Studien werden in verschiedenen Tiermodellen, insbesondere Mäusen und Ratten durchgeführt. Vergleichende quantitative Untersuchungen von Substanzreihen erfolgen bevorzugt in Organverteilungsstudien, die Visualierung der Wirkstoffanreicherungsdynamik bevorzugt durch nicht-invasive Bildgebung mittels Kleintier-SPECT  oder Kleintier-PET. Die Charakterisierung tumorspezifisch bindender Tracer erfolgt in der Regel an tumortragenden Mäusen (Xenografts).

Wirkstoffentwicklung

In Kooperation mit Prof. Urban, Molekulare Virologie des Universitätsklinikums, wurde die Pharmakokinetik des Peptidpharmakons Myrcludex B in Mäusen, Ratten, Hunden (Beagles) und Primaten (Cynomolgus-Affen) untersucht. Diese Studien sind ein wesentlicher Beitrag für die präklinische Charakterisierung dieses Wirkstoffs. In Kürze soll basierend auf diesen Studien eine erste klinische Studie folgen. Myrcludex B ist ein neuartiger Wirkstoff, der den Eintritt des Hepatitis B-Virus in Hepatocyten verhindert.