Forschungsschwerpunkt
Die Plasmodium-Parasiten sind für die Malaria verantwortlich, eine Krankheit, die jedes Jahr Hunderttausende von Menschenleben fordert. Die sexuelle Vermehrung der Plasmodien erfolgt jedoch in der Stechmücke, wobei die Gametenbildung den Anfang darstellt. Die männliche Gametogenese ist insofern besonders faszinierend als sich innerhalb von nur zehn Minuten acht männliche Gameten bilden und aus einer einzigen Mutterzelle hervorgehen. In dieser Zeit repliziert die Mutterzelle ihre DNA dreimal, so dass acht Genome entstehen. Der Zellkern teilt sich jedoch erst, wenn die acht Gameten aus der Zelle austreten. Somit stellt die Gewährleistung der Aufnahme eines vollständigen Genoms aus dem einzigen Zellkern durch jede Gamete eine Herausforderung für den Parasiten dar. Ist dies nicht der Fall, weisen die männlichen Gameten eine unzureichende DNA-Konzentration auf, so dass zwar noch eine Befruchtung und Bildung von Zygoten durch männliche Gameten erfolgen kann, diese jedoch im Oozystenstadium der Mücke zum Stillstand kommen. Ein funktionsfähiges und vollständiges männliches Genom ist folglich für die Übertragung des Parasiten durch die Stechmücke unerlässlich.
Im Hentzschel-Labor wird die Bildung und der Beitrag des männlichen Genoms zur sexuellen Replikation von Plasmodium untersucht. Wie gewährleistet die männliche Gametozyte die Aufnahme eines vollständigen Genoms durch jede Gamete? Welcher Beitrag wird seitens der männlichen Gamete während der Befruchtung zur weiblichen Gamete erbracht, um die Entwicklung einer beweglichen Zygote zu initiieren? Wie ist die Replikation in der Oozyste organisiert und warum ist dafür ein diploides Genom erforderlich? Die Beantwortung dieser Forschungsfragen erfolgt mittels einer Kombination aus reverser Genetik, Lebendzell- und fixierten Bildgebungsverfahren sowie Interaktomstudien, um die molekulare Grundlage für diese Phänotypen aufzudecken. Des Weiteren entwickeln wir neuartige genetische Werkzeuge, die eine Untersuchung der Genfunktion in den diploiden Oozystenstadien ermöglichen.
Die AG Hentzschel im Detail
Aktuelle Mitarbeiter*innen
Dr. Franziska Hentzschel (AG-Leiterin, seit 2023)
Lukas Brenner (MSc Praktikum 2022; MSc-Arbeit, seit 2023)
Verena Kantelhardt (BSc-Arbeit)
Anna Kraeft (Praktikum)
Alumni
Fenja Nuglisch (Praktikum, 2024)
David Lubotsky (med. Doktorarbeit, 2022 - 2024)
Yvonne Sokolowski (MSc-Arbeit, 2023)
David Jewanski (BSc-Arbeit, 2023)
Pratika Agarwal (MSc-Arbeit, 2022 – 2023)
Projekte
Entschlüsselung der DNA-Segregation während der männlichen Gametogenese von Plasmodium
Bei der raschen Bildung der männlichen Geschlechtszellen muss die Zelle dafür sorgen, dass jede der acht entstehenden Geschlechtszellen ein Genom aus dem oktoploiden Zellkern aufnimmt. Wir haben einen Proteinkomplex entdeckt, der für diese DNA-Segregation unerlässlich ist und untersuchen nun seine mechanistische Funktion sowie die Zusammensetzung und Aktivierung des Proteinkomplexes zusammengesetzt. Außerdem sehen wir uns weitere Interaktionspartner an, um ein tieferes Verständnis der Molekularbiologie der männlichen Gametenbildung zu erlangen.
Entwicklung neuartiger CRISPR-Werkzeuge zur Entschlüsselung der Moskito-Stadien von Plasmodium
Die molekularen und genetischen Grundlagen der Entwicklung von Plasmodium in Stechmücken sind wenig bekannt. Ein Grund dafür ist, dass genetische Veränderungen nur in Blutstadien vorgenommen werden können, und wenn die Entfernung eines Gens dort die Entwicklung des Parasiten stoppt, kann die Funktion dieses Gens in späteren Oozystenstadien nicht untersucht werden. Ein weiterer Grund ist, dass Oozysten diploid (=zweifacher Chromosomensatz) sind und sowohl das mütterliche als auch das väterliche Genom tragen, was die reverse Genetik weiter erschwert. Wir arbeiten an der Entwicklung von CRISPR-basierten Gen-Targeting-Strategien, die sich die sexuelle Replikation von Plasmodium zunutze machen, um die Genexpression nur in der diploiden Oozyste zum Schweigen zu bringen.
Untersuchung der frühen Replikationsereignisse in der Oozyste
Die Oozyste ist ein höchst ungewöhnliches, wenig erforschtes Stadium im Lebenszyklus von Plasmodium. Es ist nicht nur das einzige Stadium, in dem der Parasit extrazellulär wächst, sondern auch ein ungewöhnlicher Replikationsmodus, bei dem die DNA-Replikation nicht immer von einer Kernteilung gefolgt wird, so dass die Oozyste mehrere Kerne mit jeweils mehreren Genomen enthält. Interessanterweise haben wir festgestellt, dass Oozysten, die aneuploid sind, d. h. denen eine Teilmenge des väterlichen Genoms fehlt, schon früh in der Entwicklung zum Stillstand kommen. Mit Hilfe von bildgebenden Verfahren für lebende Zellen, Einzelzell-Transkriptomik und reverser Genetik wollen wir die frühe Oozystenentwicklung räumlich und zeitlich charakterisieren und verstehen, wie wichtig das väterliche Genom für diese Entwicklung ist.
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Wir freuen uns immer über Bewerbungen von motivierten Studierenden für Laborpraktika (mind. 6 Wochen) oder BSc/MSc-Arbeiten. Bitte schickt uns eine formlose Anfrage mit Lebenslauf und kurzem Statement zu eurer Motivation per E-Mail. Wir haben derzeit auch ein offenes Doktoranden-Projekt.
Publikationen
Originalarbeiten
2023
Ferreira, J. L., Pražák, V., Vasishtan, D., Siggel, M., Hentzschel, F., Binder, A. M., Pietsch, E., Kosinski, J., Frischknecht, F., Gilberger, T. W., & Grünewald, K. (2023). Variable microtubule architecture in the malaria parasite. Nature Communications, 14(1), 1–17. DOI: 10.1038/s41467-023-36627-5
2022
Ripp, J., Smyrnakou, X., Neuhoff, M.-T., Hentzschel, F., & Frischknecht, F. (2022). Phosphorylation of myosin A regulates gliding motility and is essential for Plasmodium transmission. EMBO Rep, e54857. DOI: 10.15252/EMBR.202254857
Hentzschel, F., Gibbins, M. P., Attipa, C., Beraldi, D., Moxon, C. A., Otto, T. D., & Marti, M. (2022). Host cell maturation modulates parasite invasion and sexual differentiation in Plasmodium berghei. Sci Adv, 8(17), 7348. DOI: 10.1126/SCIADV.ABM7348
2021
Girard, A., Cooper, A., Mabbott, S., Bradley, B., Asiala, S., Jamieson, L., Clucas, C., Capewell, P., Marchesi, F., Gibbins, M. P., Hentzschel, F., Marti, M., Quintana, J. F., Garside, P., Faulds, K., MacLeod, A., & Graham, D. (2021). Raman spectroscopic analysis of skin as a diagnostic tool for Human African Trypanosomiasis. PLOS Pathogens, 17(11), e1010060. DOI: 10.1371/JOURNAL.PPAT.1010060
2020
Fernandez-Becerra, C., Bernabeu, M., Castellanos, A., Correa, B. R., Obadia, T., Ramirez, M., Rui, E., Hentzschel, F., … del Portillo, H. A. (2020). Plasmodium vivax spleen-dependent genes encode antigens associated with cytoadhesion and clinical protection. PNAS, 117(23), 13056–13065. DOI: 10.1073/pnas.1920596117
Hentzschel, F., Obrova, K., & Marti, M. (2020). No evidence for Ago2 translocation from the host erythrocyte into the Plasmodium parasite. Wellcome Open Res, 5, 92. DOI: 10.12688/wellcomeopenres.15852.2
Hentzschel, F., Mitesser, V., Fraschka, S., Krzikalla, D., Carrillo, E., Berkhout B., Bártfai R., Mueller, A.-K., & Grimm, D. (2020) Gene knockdown in malaria parasites via non-canonical RNAi. NAR, 48(1), e2. DOI: 10.1093/nar/gkz927
2014
Hentzschel, F.*, Hammerschmidt-Kamper, C.*, Börner, K.*, Heiss, K.*, (...), Mueller, A-K. M., Grimm, D. (2014) AAV8-mediated in vivo overexpression of miR-155 enhances the protective capacity of genetically-attenuated malarial parasites. Mol. Ther., 22(12), 2130–2141. DOI: 10.1038/mt.2014.172
(*: equal contribution)
Reviews
2022
Hentzschel, F., & Frischknecht, F. (2022). Still enigmatic: Plasmodium oocysts 125 years after their discovery. Trends in Parasitology, 38(8), 610–613. DOI: 10.1016/J.PT.2022.05.013 (Review)
2020
Venugopal, K., Hentzschel, F., Valkiūnas, G., Marti, M. (2020) Plasmodium asexual growth and sexual development in the haematopoietic niche of the host. Nat Rev Micro, 18(3), 177–189. DOI: 10.1038/s41579-019-0306-2 (Review)
2019
Ngotho P., Soares AB., Hentzschel F., Achcar F., Bertuccini L., Marti M. (2019) Revisiting gametocyte biology in malaria parasites. FEMS Microbiol Rev., 43(4), 401-414. DOI: 10.1093/femsre/fuz010 (Review)
2016
Hentzschel, F.*, Herrmann, A.-K., Mueller, A.-K.*, & Grimm, D. (2016) Plasmodium meets AAV - the (un)likely marriage of parasitology and virology, and how to make the match. FEBS Letters, 590(13), 2027–45. DOI: 10.1002/1873-3468.12187 (Review)
(*: equal contribution)
Preprints
Hentzschel, F., Jewanski, D., Sokolowski, Y., Agarwal, P., Kraeft, A., Hildenbrand, K., Dorner, L.P., Singer, M., Frischknecht, F., Marti, M. A non-canonical Arp2/3 complex is essential for Plasmodium DNA segregation and transmission of malaria. BioRxiv (Preprint)
Hentzschel, F., Binder, A.M., Dorner, L.P., Herzel, L., Nuglisch, F., Sema, M., Aguirre-Botero, M.C., Cyrklaff, M., Funaya, C., Frischknecht, F. Microtubule inner proteins of Plasmodium are essential for transmission of malaria parasites. BioRxiv (Preprint)
