Forschergruppe Pfister (Hirntumore, Seltene Tumore)

Projektleitung

Lena Kutscher, Marc Zuckermann

Hintergrund

Krebs ist das Ergebnis multipler genetischer Mutationen, die sich molekular und zellulär auf die Zellbildung auswirken und zur Heterogenität sowohl innerhalb eines Tumors als auch zwischen Tumoren führen. Wenn wir verstehen, wie Tumorzellen aus gesunden Zellen entstehen, können wir besser beurteilen, welche therapeutischen Ansätze für den jeweiligen Tumor geeignet sind.

Ziele

Unser Team - gleichzeitig Teil der DKFZ Abteilung "Pädiatrische Neuroonkologie" - erforscht unter der Leitung von Dr. Kutscher und Dr. Zuckermann zelluläre und molekulare Mechanismen der Gehirnentwicklung und der Entstehung von Gehirntumoren. Dabei konzentrieren wir uns auf solche Gene, die in kindlichen Hirntumoren wiederholt von Mutationen betroffen sind. Für unsere Untersuchungen nutzen wir molekularbiologische und biochemische Methoden sowie Maus-Genetik, die iPS-Technologie und das Next Generation Sequencing.

Nationale/internationale Zusammenarbeiten

Information folgt 

• Pubmed

Projektleitung

Natalie Jäger

Hintergrund

Identifizierung und Klassifizierung genetischer und epigenetischer Veränderungen in kindlichen Tumoren mit computergestützten Methoden. Dadurch lassen sich personalisierte molekulare Tumorprofile erstellen, die es den behandelnden Ärzten ermöglichen, einen maßgeschneiderten Therapieansatz für jeden Patienten zu erstellen.
Außerdem befassen wir uns mit der bioinformatischen Methodenentwicklung für eine optimierte Diagnose und Prognose von Tumorerkrankungen, basierend auf molekularen Daten aus der Hochdurchsatzsequenzierung, sowie mit der Analyse möglicher Mechanismen der Tumorentstehung.

Ziele

Die molekularen Daten, mit denen wir arbeiten, basieren hauptsächlich auf Hochdurchsatzsequenzierung und umfassen (I) die genomweite DNA-Sequenzierung, mit deren Hilfe wir kleinere Mutationen sowie strukturelle Varianten wie beispielsweise Translokationen identifizieren und (II) die RNA-Sequenzierung, mit der wir Veränderungen in der Genexpression und Genfusionen feststellen können. Epigenetische Veränderungen wie aberrante DNA-Methylierung des Tumors analysieren wir anhand genomweiter Bisulfit-Sequenzierung sowie Methylierungs-Arrays. Zudem untersuchen wir verschiedene Histonmodifikationen mittels ChIP-Sequenzierung, da diese eine wichtige Rolle bei der Regulation der Gen-Aktivität spielen und häufig fehlerhaft in Krebszellen vorliegen.
Um die enorme Menge an molekularbiologischen Daten interpretieren, integrieren und visualisieren zu können, nutzen wir modernste computergestützte Methoden – mit dem Ziel, die genetische und epigenetische Vielfalt von Krebs im Kindesalter umfassend zu verstehen und eine präzise molekulare Diagnose und personalisierte Therapie zu ermöglichen.

Nationale/internationale Zusammenarbeiten

consortium partners of the international project: individualizedPaediatricCure (iPC) & the international project ITCC-P4 (innovative therapies for children with Cancer-pediatric preclinical proof of concept platform)

• Pubmed

Projektleitung

Marcel Kool

Hintergrund

Forschungsinteressen der Embryonalen Hirntumor- und Präklinischen Forschungsgruppe unter der Leitung von Dr. Marcel Kool (PhD), die gleichzeitig Teil der Abteilung Pädiatrische Neuroonkologie des DKFZ (Leitung Prof. Dr. Stefan Pfister) ist, sind die (epi-)genetischen Analysen von Medulloblastomen, Ependymomen, ATRTs, ETMRs und ZNS-PNETs. Dazu gehören die kürzlich entdeckten neuen molekularen Einheiten CNS-NB, CNS-EFT-CIC, HGNET-BCOR und HGNET-MN1. Für unsere Analysen verwenden wir Hochdurchsatz- und aktuelle DNA- und (mi)RNA-Sequenzierung, DNA-Methylierungsprofile, RNA-Profile und ChIP-Sequenzierung.

Ziele

Innerhalb der letzten Jahre haben wir eine recht gute Vorstellung davon bekommen, was die meisten dieser weniger häufigen, aber oft aggressiven Gehirntumore antreibt. Dennoch können wir mithilfe von weiteren (epi-)genetischen Analysen noch viel lernen, da die Auslöser und / oder therapeutischen Ziele nicht in allen Tumoren bekannt sind. Unser Ziel ist es daher, diese besser zu charakterisieren, klinisch relevante und distinkte molekulare Untergruppen sowie die sie antreibenden Gene und Signalwege zu identifizieren und vor allem geeignete humane und murine Modellsysteme zu entwickeln, durch die sich die verschiedenen Krankheiten und Interaktionen rekapitulieren lassen und die die heterogene Situation innerhalb eines Tumors widerspiegeln. Darüber hinaus sind wir bestrebt, neue Kandidaten für zielgerichtete Therapien zu finden. Unser Ziel ist es, Erkenntnisse aus diesen genomischen Studien in neue Strategien für die optimale Behandlung von Patienten umzusetzen.

Neuartige Wirkstoffziele, oft in Kombination mit etablierten Zytostatika und / oder Chemotherapeutika, werden mit den Modellsystemen (Zelllinien, vom Patienten abgeleitete orthotope Xenotransplantate [PDX] und Organoid-Kulturen) untersucht. Der aktuelle Fokus der Gruppe liegt auf der gezielten Behandlung von MYC (N) -gesteuerten Hirntumoren, SHH-getriebenen Medulloblastomen, PFA- und RELA-Ependymomen sowie ETMR-Tumoren unter Verwendung eines breiten Spektrums von Medikamenten.

Nationale/internationale Zusammenarbeiten

consortium partners of the international project ITCC-P4 (innovative therapies for children with Cancer-pediatric preclinical proof of concept platform)

• Pubmed

Projektleitung

Kristian Pajtler

Hintergrund

. Die KiTZ Forschergruppe „Frühe Krebsdiagnostik und Reverse Translation“, die von Dr. Kristian W. Pajtler geleitet wird und gleichzeitig Teil der DKFZ Abteilung "Pädiatrische Neuroonkologie" ist, beschäftigt sich in ihrem Schwerpunkt „Frühe Krebsdiagnostik“ unter anderem mit der Analyse des von Krebszellen stammenden Erbgutmaterials, das aus dem Blut von Patienten isoliert wurde. Mit Hilfe dieser sogenannten Liquid Biopsy Technik sollen Veränderungen der Krebszellen frühzeitig erkannt werden. Zudem befassen sich die Forscher mit der Untersuchung von Veranlagungen, die zur Krebsentstehung führen.

Auch die „Reverse Translation“ gehört zu den Schwerpunkten des Forscherteams. Hierbei werden in der Klinik gewonnene Erkenntnisse zurück ins Labor getragen und dort genauer analysiert. Mit Hilfe von Modellen wollen die Wissenschaftler beispielsweise neue Mechanismen der Tumorentstehung aufdecken. Zudem wird untersucht, wie in Zukunft eine individualisierte Behandlung von Hirntumorpatienten ermöglicht werden kann, um die Krebstherapie zu verbessern und dabei die Nebenwirkungen gering zu halten.

Einen dritten Schwerpunkt bildet die Erforschung von Ependymomen. Für diese besonders heterogene Gruppe von Hirntumoren konnten die Forscher ein neues molekulares Klassifikationssystem etablieren, das eine präzisere Diagnostik und Risikoabschätzung erlaubt.

Ziele

Der Bereich „Frühe Krebsdiagnostik“ stellt einen wesentlichen Schwerpunkt der Forschungsgruppe unter der Leitung von Dr. Kristian W. Pajtler dar. Hier untersuchen wir sogenannte Liquid Biopsy Proben (flüssige Biopsien) aus Blut und anderen flüssigen Bestandteilen des Körpers, wie zum Beispiel Nervenwasser oder Urin, um Informationen über die Krebserkrankung zu gewinnen. Dazu werden zum Beispiel im Blut treibende (zirkulierende) von Tumorzellen stammende Erbgut-Abschnitte isoliert und mit modernen Verfahren zur Erbgutanalyse untersucht, um Veränderungen der Krebszellen frühzeitig zu erkennen und die Entwicklung der Erkrankung engmaschig zu überwachen. In der Zukunft könnten diese Techniken möglichweise zur Therapiekontrolle, aber auch bei der Nachuntersuchung von ehemaligen Krebspatienten eingesetzt werden. Bis auf sehr wenige Ausnahmen sind Liquid-Biopsy-basierte Analysen noch keine Routineverfahren und werden daher zurzeit nur im Rahmen von klinischen Studien angewendet.

In der „Frühen Krebsdiagnostik“ beschäftigen wir uns zudem mit der Untersuchung von Erbgutveränderungen, die eine Veranlagung für die Krebsentstehung darstellen. Hierzu zählen u.a. die bioinformatische Analyse großer Kollektive kindlicher Krebspatienten, um bisher unbekannte relevante Veränderungen zu identifizieren, die Zusammenarbeit mit der AG "Genetische Krebsprädisposition" der GPOH sowie der Pediatric Cancer Working Group der AACR zur Erarbeitung von Empfehlung zur Früherkennung und Überwachung von betroffenen Patienten. Ein weiteres Betätigungsfeld stellt die Begleitforschung im Rahmen des Li-Fraumeni-Syndrom/Krebsprädispositionssyndrom-Registers dar. Das Li-Fraumeni Syndrome (LFS) ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die auf einer Keimbahnmutation des Tumorsuppressorgens TP53 beruht. TP53 kodiert das Protein p53, das die Zelle vor einer Vielzahl von Stressfaktoren schützt. Der Verlust von p53 führt bei betroffenen Individuen zu einem sehr hohen Risiko für hämatologische und solide Krebserkrankungen, die häufig erstmals im Kindesalter auftreten.
Innerhalb des Forschungsschwerpunktes „Reverse Translation“ basiert das experimentelle Vorgehen im Labor auf Wissen und Erfahrungen, die in der Klinik gewonnen wurden. Auf diese Weise versuchen wir, neue Mechanismen der Tumorentstehung zu identifizieren und im Model nachzuempfinden. Hieraus sollen Erkenntnisse für eine genauere Diagnostik und bessere Therapie zukünftiger Patienten abgeleitet werden. In enger Zusammenarbeit mit der Gruppe „Entwicklungsneuroonkologie“ (Dr. D. Kawauchi) haben wir beispielsweise Modelle für verschiedene molekulare Gruppen von kindlichen Hirntumoren entwickelt, mit deren Hilfe in Zukunft neue Therapieansätze getestet werden können.

Zudem erarbeiten wir in Kooperation mit der Abteilung der Klinischen Pharmakologie des Universitätsklinikums Heidelberg (Prof. Haefeli) neue Methoden zur individualisierten Behandlung von Hirntumorpatienten. Dazu wird die Konzentration bestimmter Medikamente sowohl im Blut als auch im Tumor gemessen. Auf diese Weise soll beispielsweise die häufig diskutierte Frage beantwortet werden, ob die Barriere, die das Hirn normalerweise vor toxischen Substanzen schützt (Blut-Hirn-Schranke), durch die Krebserkrankung sowie die Behandlung durchlässiger wird, so dass die eingesetzten Medikamente besser wirken können. Für eine Vielzahl von Medikamenten ist zudem nicht sicher, ob sie die intakte Barriere überhaupt überschreiten können, während andere aus Sorge vor neurologischen Nebenwirkungen direkt so entwickelt wurden, dass sie nicht ins Hirn gelangen. Ziel dieser Forschung ist es, die Therapie des Tumors zu optimieren und gleichzeitig therapiebedingte Nebenwirkungen zu reduzieren.

Insbesondere die Erforschung von Ependymomen, einer heterogenen Gruppe von Hirntumoren, liegt im Fokus der Gruppe. Die Einteilung dieser Tumoren mit Hilfe klassischer Histopathologie stellt häufig eine große Herausforderung dar und auch erfahrene Neuropathologen kommen teils zu unterschiedlichen Einschätzungen bei der diagnostischen Bewertung desselben Tumors. In Kooperation mit der Gruppe „Präklinische Forschung“ (Dr. M. Kool) haben wir ein neues molekulares Klassifikationssystem etabliert, das eine präzisere Diagnostik sowie Risikoabschätzung ermöglicht. Eine der neuen molekularen Subgruppen wurde bereits von der WHO in die aktualisierte Version der Klassifikation von Hirntumoren übernommen.

Die weitere Translation dieser Erkenntnisse in die Klinik zählt zu einer der Hauptaufgaben der Gruppe. Es ist bereits Konsens, dass die molekulare Klassifikation zukünftig in allen klinischen Studien mit Ependymompatienten Anwendung finden wird. Trotz intensiver Forschung konnten im Gegensatz zu anderen Hirntumorentitäten in den meisten molekularen Gruppen der Ependymome bisher keine genetischen Mechanismen identifiziert werden, die zur Tumorentstehung und/oder seinem Fortschreiten beitragen. Wir verfolgen daher die Strategie, mittels Analyse von aktiven Chromatinregionen regulatorische Verstärkerelemente innerhalb des Genoms zu identifizieren (sogenannte Enhancer und Superenhancer, die zu einer vermehrten Ablesung des Gens führen, wenn sie aktiviert sind), um so entscheidende Netzwerke und therapeutisch relevante Zielmoleküle aufdecken zu können. Insbesondere bei kleinen Kindern auftretende Ependymome der hinteren Schädelgrube (PF-EPN-A) stellen eine klinische Herausforderung dar, da es sich um aggressive Tumoren mit einem hohen Rückfallrisiko handelt. Zusammen mit großen internationalen Zentren untersuchen wir daher aktuell, ob sich diese Tumoren molekular weiter unterteilen lassen, um auf diese Weise schneller geeignete Ansätze für zielgerichtete Therapien bei diesen Tumoren zu finden. 

Nationale/internationale Zusammenarbeiten

Partner im Rahmen des Li-Fraumeni-Syndrom/Krebsprädispositionssyndrom-Registers; Kooperation mit der Abteilung der Klinischen Pharmakologie des Universitätsklinikums Heidelberg (Prof. Haefeli) 

• Pubmed

Projektleitung

Prof. Stefan M. Pfister, Prof. Olaf Witt

Hintergrund

Unter „seltene Tumoren“ versteht man Krebsarten, die so selten bei Kindern vorkommen, dass es bisher keine etablierten Behandlungsstandards und meist auch keine klinischen Studien dafür gibt. Dazu gehören bestimmte Hautkrebsarten, Tumoren des HNO-Bereiches, Dickdarmkrebs und Tumoren des weiblichen Genitals.
Mehrere Forschergruppen des KiTZ arbeiten daran, auch für seltene Tumoren gezielte Behandlungsoptionen zu erschließen. Innerhalb der INFORM-Registerstudie  werden die Tumoren von Kindern und Jugendlichen, die nach einer Krebserkrankung einen Rückfall erlitten haben, umfassend molekulargenetisch untersucht. Die möglichst genaue Charakterisierung des Tumors soll dazu beitragen, den Krebs erfolgreich zu bekämpfen.

Ziele

Das Konzept des INFORM-Programmes besteht darin, unabhängig von der histologischen Diagnose Tumorproben aus Routine-Biopsien von Patienten im Kindesalter mit zurückgekehrten oder refraktären Hochrisiko-Erkrankungen, für die keine weitere Standard-Therapie vorhanden ist, biologisch zu charakterisieren. Es kommen hochmoderne Sequenzierungstechnologien zum Einsatz, um einen „Fingerabdruck“ jedes einzelnen individuellen Tumors zu gewinnen. Ein Experten-Gremium – bestehend aus erfahrenen pädiatrischen Onkologen, Bioinformatikern, Biologen und Pharmakologen – klassifiziert und beurteilt die Veränderungen und Targets, die bei jedem einzelnen Patienten gefunden werden konnten, hinsichtlich ihrer klinischen Relevanz. Diese molekularen Angriffsziele sollen in weniger als 4 Wochen vorliegen und in eine zentrale Datenbank eingegeben werden. Mit diesem Studienregister wird keine Therapie-Empfehlung gegeben. Der behandelnde Arzt hat Zugang zu den molekularen Informationen/Targets seines Patienten und trägt die volle Verantwortung, ob und auf welche Weise er diese Daten für seine Therapie-Entscheidung nutzt.

Nationale/internationale Zusammenarbeiten

Schweiz, Niederlande, Schweden, Griechenland, Australien etc. 

• Pubmed