Sichelzellenerkrankung

Definition der Erkrankung

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Die Sichelzellmutation ist innerhalb Afrikas mindestens dreimal und in Asien mindestens einmal unabhängig voneinander entstanden und hat sich in Malariaendemiegebieten ausgebreitet.

In Deutschland leben derzeit (2018) geschätzt etwa 3000 Kinder und Erwachsene mit Sichelzellkrankheit. Es sind Migranten aus Zentral – und West-Afrika, den Ländern des östlichen Mittelmeerraumes (Türkei, Libanon, Palästina, Syrien, Süd-Italien, Griechenland, Nord-Afrika), dem Mittleren Osten (Iran, Irak), Asien (Indien, Afghanistan) und Amerika. In Europa und USA erreichen heute 85-90% aller Kinder mit Sichelzellkrankheiten das Erwachsenenalter.

Unter dem Begriff der Sichelzellkrankheit werden alle Erkrankungen zusammengefasst, deren Manifestationen durch das pathologische HbS bedingt sind. Dazu zählen die homozygote Sichelzellerkrankung (HbSS), die gemischt heterozygote Sichelzell-ß-Thalassämie (HbSß+ Thal, HbSß^o Thal) sowie seltenere Formen wie HbSC-, HbSD-, HbSO-Arab- und HbS Lepore-Erkrankung. Die am schwersten verlaufenden Formen der Sichelzellerkrankung sind die homozygote Erkrankung ("Sichelzellanämie") und die Sichelzell-ß^o-Thalassämie.

Das klinische Spektrum der homozygoten Sichelzellkrankheit reicht von einem schweren Krankheitsbild mit häufigen Krisen und chronischen Organschäden bis zu einem oligosymptomatischen oder gar asymptomatischen Verlauf mit fast normaler Lebenserwartung. Entscheidend sind hierbei exogene Einflussfaktoren wie beispielsweise Sozialstatus, Klima, Prävalenz von Infektionskrankheiten und Zugang zu medizinischer Versorgung. Darüberhinaus spielen genetische Einflussfaktoren eine entscheidende Rolle bei der Modulierung des klinischen Phänotyps. Besondere Bedeutung kommt der Fähigkeit der postnatalen HbF-Synthese zu. Der wichtigste genetisch bedingte prognostische Faktor ist der HbF-Spiegel. Patienten mit einem HbF < 10% haben ein höheres Risiko, einen ZNS-Infarkt zu haben, ein HbF > 20% schützt vor häufigen Schmerzkrisen.
 

Das HbS ensteht aufgrund einer Punktmutation im ß-Globinkomplex des Chromosom 11. Diese Mutation führt in der 6. Aminosäurenposition der ß-Kette zum Austausch der Aminosäure Glutamat (HbA) gegen Valin (HbS). Das HbS polymerisiert bei Deoxygenierung, so dass die Erythrozyten in die lange, spitze Form, die sogenannte Sichelzelle gezwungen werden. Begünstigt wird die Polymerisierung durch Dehydrierung, Azidose und Temperaturschwankungen. Unter O2-Aufnahme ist dieser Vorgang reversibel; es entstehen schließlich jedoch immer auch irreversibel gesichelte Zellen, die überwiegend extravasal von Makrophagen zerstört werden. 

Die chronische Hämolyse führt zu einer Retikulozytose. Die Retikulozyten besitzen Adhäsionsmoleküle, bleiben so am Endothel haften und verengen die Strombahn. Gleichzeitig führen sie zu ständiger Endothelschädigung und chronischer Entzündung. Gesichelte Zellen bleiben in der von Retikulozyten verengten Strombahn stecken und führen zur Gefäßverschlüssen. Die Folgen sind Schmerzkrisen sowie akute oder chronische Organschäden.

Die Sichelzellkrankheit ist eine Multiorgankrankheit; Leitsymptome sind chronische hämolytische Anämie,  erhöhte Infektneigung, schmerzhafte rezidivierende Gefäßverschlusskrisen und damit verbundene akute und chronische Organschäden. 

1) Blutbildveränderungen
Anämie
Allen Sichelzellerkrankungen gemeinsam ist die chronische hämolytische Anämie, denn die Lebenszeit gesichelter Erythrozyten ist verkürzt. Je nach Art der Sichelzellkrankheit ist die Erkrankung unterschiedlich stark ausgeprägt, am ausgeprägtesten bei Patienten mit HbSS und HbS-ß°Thalassämie (Hb 6-8 g/dl). 
Granulzytose und Thrombozytose
Entstehen aufgrund der permanenten Stimulation des Knochenmarks durch die Anämie.

2) Erhöhte Infektneigung
Im Kindesalter sind Sichelzellpatienten insbesondere durch bekapselte Bakterien (Pneumokokken, Hämophilus influenzae) gefährdet, da die Milz ihre Filterfunktion meist verliert. Rezidivierende Gefäßverschlüsse, Infarkte führen zur funktionellen Asplenie. Besonders stark betroffen sind Kinder mit HbSS, bei denen die Milz diese Abwehrfunktion meist schon im 1. Lebensjahr verliert. Ab der 2. Dekade spielen auch gram-negative Keime, v.a. Salmonellen eine Rolle als Erreger von Sepsis und Osteomyelitis.

3) Vaso-okklusive Krisen
Die schmerzhaften Gefäßverschlusskrisen können prinzipiell alle Organe betreffen. Besonders häufig ist die Milz betroffen (funktionelle Asplenie, Autosplenektomie). Organmanifestationen: Akute-Thorax-Syndrom, Milzsequestration (kl./gr.), Lebersequestration, Girdle-Syndrom, Hand-Fuß-Syndrom

 4) Chronische Organschäden
Insbesondere bei Erwachsenen treten chronische Schädigungen von u.a. Nieren (Proteinurie, chronische Niereninsuffizienz), der zerebralen Gefäße (ischämische und hämorrhagische Infarkte), der Lunge (pulmonaler Hypertonus), der Leber (insbesondere bei Eisenüberladung: Fibrose, Zirrhose), der Haut (Ulcus cruris) und der Knochen (Osteonekrosen) auf.