PD Dr. med. Thomas Held

Dr. Lukas Bauer

Henrik Franke

Nils Netzer

Dr. Philipp Schröter

Dr. Florian Stritzke

Dr. Katharina Weusthof

Paul Wacker

Felix Dreyer

Katharina Dvornikovich

Anna Hofmann

Prof. Dr. Dr. Amir Abdollahi

Klinische Kooperationseinheit Translationale Radioonkologie – Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)

 

Prof. Dr. Peter Huber

Klinische Kooperationseinheit Molekulare Radioonkologie – Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)

 

Prof. Dr. Klaus Maier-Hein

Abteilung Medizinische Bildverarbeitung – Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) 

 

Prof. Dr. Lena Maier-Hein

Abteilung Intelligente Medizinische Systeme – Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)

 

Dr. Jens Puschhof

Nachwuchsgruppe Epithel-Mikrobiom-Interaktionen (EMIL) – Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)

 

Dr. Sebastian Regnery

 

Prof. Dr. Holger Sültmann

Abteilung Krebsgenomforschung – Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)

 

MIRO-Team

MIRO - Medizinische Informatik in der Radioonkologie

Ist Radiotherapie mit Kohlenstoffionen der bimodalen Radiotherapie in Bezug auf die lokale Kontrolle beim adenoid-zystischen Karzinom überlegen?

Zusammenfassung

Die ACCO-Studie untersucht adenoidzystische Karzinome (ACC) der Kopf-Hals-Region, die nach Operationen oft rezidivieren und strahlenresistent sind. Bisher wurde eine Kombination aus Kohlenstoffionen- und Photonenbestrahlung (bimodale Radiotherapie) angewendet, die der alleinigen Photonenbestrahlung überlegen ist. Die Studie prüft, ob eine alleinige Kohlenstoffionenbestrahlung die Tumorkontrolle weiter verbessern kann.

In der randomisierten Phase-II-Studie werden zwei Therapien verglichen: eine alleinige Kohlenstoffionenbestrahlung (4 Wochen, 22 Fraktionen) und die Standardtherapie mit Kohlenstoffionen und Photonen (6,5 Wochen, 33 Fraktionen). Ziel ist es, die lokoregionäre Kontrolle, das progressionsfreie Überleben, die Toxizität und die Lebensqualität zu bewerten. 314 Patienten sollen über fünf Jahre nachbeobachtet werden. Die Studie wird von der Deutschen Krebshilfe gefördert und rekrutiert seit Dezember 2019. 

Wichtigste Einschlusskriterien

• Histologisch gesichertes adenoidzystisches Karzinom im Kopf-Hals Bereich
• Indikation zur Bestrahlung: nicht-operabel oder R1/R2 reseziert oder Perineuralscheiden Invasion (Pn+) oder pT3/pT4
• Alter 18-80 Jahre

Wichtigste Ausschlusskriterien

• Stadium IV (Fernmetastasen, außer: pulmonale Rundherde < 1 cm)
• Lymphknotenbefall (klinisch oder pathologisch)

Publikationen

Lang, K., Adeberg, S., Harrabi, S., Held, T., Kieser, M., Debus, J., & Herfarth, K. (2021). Adenoid cystic Carcinoma and Carbon ion Only irradiation (ACCO): Study protocol for a prospective, open, randomized, two-armed, phase II study. BMC cancer, 21(1), 812. https://doi.org/10.1186/s12885-021-08473-5 

Wie ist die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Re-Radiotherapie mit Kohlenstoffionen im Vergleich zu Photonen bei Patienten mit rezidivierten Kopf-Hals-Tumoren? 

Zusammenfassung

Die Studie untersucht Kohlenstoff Ion Re-Radiotherapie bei Patienten mit rezidivierenden Kopf-Hals-Tumoren im Vergleich zu einer Intensitätsmodulierten-Radiotherapie (IMRT). Die Studie beinhaltet ein breites translationales Programm mit Bestimmung der zirkulierenden Tumor-DNA im longitudinalen Verlauf, als auch die prospektive Auswertung bildgebender MRT Parameter.

Wichtigste Einschlusskriterien

• Lokal rezidivierte / progrediente Kopf-Hals-Tumorerkrankung nach initialer Radiotherapie
• Mikroskopischer oder makroskopischer Tumorrest nach Salvage-Operation
• Indikation zur Re-Radiotherapie
• Karnofsky-Performance-Score ≥ 60
• Alter ≥ 18 Jahre

Wichtigste Ausschlusskriterien

• Re-Bestrahlung eines Larynxkarzinoms
• Diagnostiziertes Plasmozytom, Sarkom oder Chordom
• Zeitintervall < 6 Monate nach der initialen Strahlentherapie
• Fernmetastasen (außer Lungenmetastasen)
• Patienten, die sich nicht von akuten Toxizitäten vorheriger Therapien erholt haben

Publikationen

Janke, F., Stritzke, F., Dvornikovich, K., Franke, H., Angeles, A. K., Riediger, A. L., Ogrodnik, S., Gerhardt, S., Regnery, S., Schröter, P., Bauer, L., Weusthof, K., Görtz, M., Harrabi, S., Herfarth, K., Neelsen, C., Paech, D., Schlemmer, H. P., Abdollahi, A., Adeberg, S., Debus J., Sültmann H., Held, Th. (2024). Early circulating tumor DNA changes predict outcomes in head and neck cancer patients under re-radiotherapy. International journal of cancer, 10.1002/ijc.35152. Advance online publication. https://doi.org/10.1002/ijc.35152 

Held, Th., Tessonnier, T., Franke, H., Regnery, S., Bauer, L., Weusthof, K., Harrabi, S., Herfarth, K., Mairani, A., Debus, J., & Adeberg, S. (2022). Ways to unravel the clinical potential of carbon ions for head and neck cancer reirradiation: dosimetric comparison and local failure pattern analysis as part of the prospective randomized CARE trial. Radiation oncology (London, England), 17(1), 121. https://doi.org/10.1186/s13014-022-02093-4

Held, Th., Lang, K., Regnery, S., Weusthof, K., Hommertgen, A., Jäkel, C., Tonndorf-Martini, E., Krisam, J., Plinkert, P., Zaoui, K., Freudlsperger, C., Moratin, J., Krauss, J., Harrabi, S. B., Herfarth, K., Debus, J., & Adeberg, S. (2020). Carbon ion reirradiation compared to intensity-modulated re-radiotherapy for recurrent head and neck cancer (CARE): a randomized controlled trial. Radiation oncology (London, England), 15(1), 190. https://doi.org/10.1186/s13014-020-01625-0

Ist Radiotherapie mit Kohlenstoffionen der bimodalen Radiotherapie in Bezug auf die lokale Kontrolle beim adenoid-zystischen Karzinom überlegen?

Zusammenfassung
Im Rahmen dieser Studie werden aus frischem Tumorgewebe, welches in Biopsien oder Operationen gewonnen wird, Tumor-Organoide (engl.: patient-derived tumor organoids, PDOs) angezüchtet. Die Organoide stellen kleine Kopien der Original-Gewebe im Patienten dar und bilden diese strukturell und genetisch nach. Die Organoide werden genomisch, transkriptomisch, proteomisch, mikrobiomisch und metabolomisch analysiert mit einem Fokus auf das Ansprechen von Tumor-Organoiden auf verschiedene Bestrahlungsdosen mit und ohne Medikamente.
Das übergreifende Ziel der Studie ist es, eine biologisch personalisierte Radiotherapie zu ermöglichen. PDOs sollen zur Prädiktion des Ansprechens einer Bestrahlung im Patienten genutzt werden und somit die biologisch personalisierte Dosisverschreibung und Wahl simultaner Therapie zu ermöglichen. Zusätzlich zu den PDOs werden auch Tumor-Derivate aus dem peripheren Blut (engl.: liquid biopsy) sowie Speichelproben zum Monitoring des oralen Mikrobioms der Patienten gewonnen. Darauf basierend wird die Interaktion zwischen Tumor, Mikrobiom und Immunzellen charakterisiert.

Wichtigste Einschlusskriterien
⦁ Patienten mit soliden Tumoren, die am Universitätsklinikum Heidelberg eine Tumorresektion oder Biopsie erhalten
⦁ Patienten mit Nicht-Tumor-Erkrankungen, die eine Geweberesektion oder diagnostische Biopsie am Universitätsklinikum Heidelberg erhalten
⦁ Alter ≥ 18 Jahre

Wichtigste Ausschlusskriterien
Ablehnung der Studienteilnahme durch den Patienten

Wann sollte die SBRT bei Patienten mit metastasierten Erkrankungen als konsolidierende bzw. Salvage-Therapiemaßnahme eingesetzt werden?

Zusammenfassung

INTERACT zielt darauf ab, die Integration der stereotaktischen Körperstrahlentherapie (SBRT) in systemische Krebsbehandlungen für Patienten mit metastasierter Erkrankung zu optimieren. INTERACT umfasst ein Register in Form einer multizentrischen Beobachtungs- und Biomarkerstudie und eine randomisierte, interventionelle, mehrarmig Phase-II-Studie.

Aktuelle Studien haben gezeigt, dass SBRT generell sicher ist und in Kombination mit Systemtherapie hochwirksam in der Behandlung metastasierender Krebserkrankungen sein kann. Dennoch bleiben grundlegende Fragen zum Zeitpunkt der SBRT, der Patientenauswahl und Auswahl der Zielläsionen ungelöst. 

Das INTERACT-Register und die geplanten randomisierten Arme der INTERACT-Studie werden entscheidende Informationen über häufige Chancen und Herausforderungen bei der Integration von SBRT in umfassende Behandlungskonzepte bei metastasierter Krebserkrankung liefern. Die begleitenden translationalen Analysen haben das Ziel, das Fortschreiten an bestehenden oder neuen Metastasen bei Patienten mit unterschiedlichen Tumorhistologien und Behandlungshistorien vorherzusagen.

Wichtigste Einschlusskriterien

• ECOG 0/1
• Alter ≥ 18 Jahre
• histopathologisch bestätigte solide Tumorerkrankung mit Metastasen in der Bildgebung
• relevante metastatische Läsionen können basierend auf der Bewertung durch den behandelnden Radioonkologen mit einer ablativen Dosis (≥ 50 Gy BED10) behandelt werden
• die weitere Anwendung systemischer Therapien wurde festgelegt

 Wichtigste Ausschlusskriterien

• erhebliche Überlappungen der Metastasenlokalisation mit einer durch Bestrahlung vorbehandelten Region, ein Einhalten der Dosis-Constraints verhindert
• Ausbreitung der Metastasen in den GI-Trakt (Ösophagus, Magen, Dünn- oder Dickdarm), mesenteriale Lymphknoten, oder die Haut
• maligner Pleuraerguss oder maligner Aszites

Alle Patienten die bereit sind eine Randomisierung zu durchlaufen, werden in die entsprechenden Arme der Phase-II-Studie eingeschlossen. Alle anderen Patienten, die die Kriterien erfüllen, werden in das INTERACT-Register eingeschlossen.

Kann die Anpassung von Zielvolumen und Dosisverschreibung basierend auf molekularer Bildgebung das Immunsystem schützen und die Verträglichkeit der Therapie verbessern?

Zusammenfassung

Die Strahlentherapie ist ein wesentlicher Pfeiler in der definitiven Behandlung von Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses (HNSCC). Für diese Behandlungssituation strebt die MIGNITE-Studie an, die akute hochgradige Strahlentoxizität zu verringern, indem die Diagnose und Lokalisierung von Lymphknotenmetastasen durch molekulare Bildgebung in die Strahlentherapieplanung systematisch integriert wird. Der klinische Standard für die Planung der Strahlentherapie bei HNSCC ist bislang die kontrastmittelgestützte Computertomographie (CT). Aufgrund der suboptimalen Sensitivität der CT werden bei der Bestrahlung regelmäßig klinisch unbeteiligte Halslymphknoten mit einbezogen, um inapparente Metastasen zu beseitigen. Im Vergleich zur CT wurde wiederholt gezeigt, dass [18F]Fluordesoxyglucose Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) und dessen Kombination mit Magnetresonanztomographie (MRT) zervikale Lymphknoten mit hoher Genauigkeit beurteilen kann. Die MIGNITE-Studie testet zum ersten Mal eine durch molekulare Bildgebung gesteuerte involved-node Strahlentherapie beim HNSCC. 

Wichtigste Einschlusskriterien

• neu diagnostiziertes, nicht-metastasiertes Plattenepithelkarzinom in Mundhöhle, Oropharynx, Hypopharynx und Larynx mit geplanter definitiver Radio(chemo)therapie
• molekulare Bildgebung zur Therapieplanung
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG 0/1

Wichtigste Ausschlusskriterien

• vorangegangene Neck Dissection oder ausgedehnte chirurgische Resektion
• vorangegangene Radiotherapie im Kopf-Hals-Bereich
• T1-2 N0 Larynxkarzinom

Lässt sich die lokale Kontrolle von Kopf-Hals-Tumoren durch eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit mit einer präziseren chirurgischen Resektion und einer individualisierten adjuvanten Bestrahlung verbessern?

Zusammenfassung

Übergeordnetes Ziel der NAVIGATORR-Studie ist es, die lokale Kontrolle von Kopf-Hals Malignomen durch eine erhöhte Präzision der chirurgischen Resektion in Kombination mit einer individualisierten adjuvanten Bestrahlung zu verbessern. Die primäre Resektion ist in lokal begrenzten Tumoren die Therapie der Wahl. Die Durchführung der Resektion und der Schnittrandkontrolle ist in Grundzügen in den letzten Jahrzehnten unverändert geblieben und der Anteil befallener Resektionsränder stagnierte in den vergangenen Jahren auf einem relativ hohen Niveau. 

Im Rahmen der NAVIGATORR Studie sollen Patienten mit Kopf-Hals Malignomen des Mittelgesichts einer navigationsgestützten Tumorresektion unterzogen werden. Dabei soll ein interdisziplinärer Austausch der intraoperativen Navigationsdaten zwischen Chirurgen, Pathologen und Strahlentherapeuten etabliert werden. Primärer Endpunkt ist das Erreichen einer “clear margin” (Tumorabstand vom Resektionsrand > 5 mm). Darüber hinaus sollen beispielsweise die Dosisverteilung der mittels Navigationsdaten geplanten Bestrahlung, die lokale Tumorkontrolle oder das Gesamtüberleben analysiert werden.

Wichtigste Einschlusskriterien

• Tumorerkrankung des Mittelgesichts, Oberkiefer oder der Schädelbasis (Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom, Mukoepidermoidkarzinom oder adenoid-zystisches Karzinom)
• Indikation zur chirurgischen Tumorresektion nach Empfehlung eines multidisziplinären Tumorboards
• wahrscheinliche Indikation für eine postoperative Radiotherapie
• Patientenalter ≥ 18 Jahre

Wichtigste Ausschlusskriterien

• Kontraindikationen gegen Bestrahlung, vor allem schwangere oder stillende Frauen

Etablierung der funktionellen, nicht-invasiven Bildgebungsmethode von MSOT als diagnostische Maßnahme zur Hypoxie-Darstellung von cervikalen Lymphknotenmetastasen unter Strahlentherapie

Zusammenfassung

Die multispektrale photoakustische Tomographie (MSOT) bietet eine nicht-invasive, kosteneffiziente und strahlungsfreie Möglichkeit zur Echtzeitabbildung lichtabsorbierender im menschlichen Gewebe. Durch diese Technik kann zum Beispiel die Blutsauerstoffsättigung (sO2) bis in mehrere Zentimeter Tiefe räumlich erfasst werden. 

Die Hypoxie (Sauerstoffmangel im Gewebe) ist ein zentrales Element der Strahlenresistenz von Tumoren, weshalb die Bedeutung der Hypoxie in der Radioonkologie zunimmt. Eine molekulare Bildgebung wie MSOT könnte eine Lösung für die Probleme der bisher genutzten Hypoxie-Messmethoden bieten, da sie in der Lage ist, Tumorhypoxie nicht-invasiv, kostengünstig und schnell darzustellen. Unsere MSOT-Pilotstudie (Veröffentlichung ausstehend), zeigte die Durchführbarkeit der Methode in-vivo und vielversprechende Ergebnisse bzgl. der Tumorhypoxiemessung in befallenen Lymphknoten. Allerdings ergaben sich aus dieser explorativen Vorstudie auch viele Herausforderungen.

In dieser Folgestudie soll nun eine deutlich höhere Patientenzahl untersucht werden, u.a. um die Verbesserungen der postprozeduralen Nachbearbeitung zur Anwendung kommen zu lassen, aus den Fehlern der Pilotstudie zu lernen und dabei das klare Studienziel der Darstellung der Tumorhypoxie und seiner Dynamik während der Strahlentherapie zu verfolgen. Ein besonderes Augenmerk soll dabei auf der Korrelation der MSOT-Signale (Sauerstoffsättigung, Blutvolumen) mit Parametern aus der klinischen Routine (MRT, CT, PET-CT, Pathologie, Sonographie) liegen. Unser übergeordnetes Ziel ist dabei, MSOT als funktionelle, nicht-invasive Bildgebungsmethode zur Evaluation der Tumorhypoxie von cervikalen Lymphknotenmetastasen bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren oder Hauttumoren im Kopf-Hals-Bereich unter Strahlentherapie zu etablieren.

Wichtigste Einschlusskriterien

• Patienten mit zervikalen Lymphknotenmetastasen eines Kopf-Hals- oder Hauttumors im Kopf-Hals-Bereich
• Geplante Strahlentherapie
• Abgeschlossene Wundheilung nach chirurgischer Intervention
• KI ≥ 60%
• Alter ≥ 18 Jahre
• Patientenaufklärung und schriftliche Einwilligung

Wichtigste Ausschlusskriterien

• Ablehnung einer möglichen Rasur im Untersuchungsgebiet
• Patient ist nicht einwilligungsfähig
• Schwangere oder stillende Frauen 

Kann das elektive Zielvolumen in der postoperativen Bestrahlung von Kopf-Hals-Tumoren basierend auf molekularer Bildgebung verkleinert und damit eine bessere Verträglichkeit bei weiterhin guter Tumorkontrolle erreicht werden?

Zusammenfassung

Die postoperative Strahlentherapie ist ein wichtiger Bestandteil der Therapie fortgeschrittener Kopf-Hals-Tumore.  Dabei werden standardmäßig die „Hochrisiko-Region“ des präoperativen Tumorbefalls sowie zusätzlich elektive „Niedrigrisiko-Regionen“ bestrahlt. Der elektiven Bestrahlung des zervikalen Lymphabflusses zur Eradikation mikroskopischer, unerkannter Tumorzellaussaat steht eine höhere Dosisbelastung von für Lebensqualität und Schluckfunktion wichtiger Strukturen gegenüber.

Die PROFOUND-HN-Studie nutzt die Integration von präoperativer molekularer Bildgebung, sowohl zur Steuerung der Halsdissektion im Rahmen der Tumoroperation, als auch zur risikoadaptierten Planung der postoperativen Strahlentherapie. Die Bestrahlung elektiver Halsregionen wird auf 2 cm kranio-kaudal der bildmorphologisch und/oder pathologisch bestätigten befallenen Lymphknoten begrenzt, was eine systematische Volumenreduktion der bestrahlten Niedrigrisiko-Regionen bewirkt. Eine gänzlich einseitige Halsbestrahlung wird für Patient*innen mit geeignetem Risikoprofil, wenn immer möglich, durchgeführt, um Mittellinienstrukturen des Schluckapparates bestmöglich zu schonen.

Ziel ist es, dadurch die Toxizität bei guter Tumorkontrolle zu senken und damit die Lebensqualität der Patienten zu steigern.

Wichtigste Einschlusskriterien

• neu diagnostiziertes, nicht metastasiertes Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle, des Oropharynx, Hypopharynx oder Larynx
• Indikation zur chirurgischen Tumorresektion
• mögliche Indikation zur postoperativen Radio(chemo)therapie

Wichtigste Ausschlusskriterien

• frühere Bestrahlung im Kopf-Hals-Bereich
• große Operationen der Mundhöhle, des Pharynx, Larynx oder der Halsregion
• bekannte metastasierte Erkrankung