Long-term neuropsychologic outcome of pre-emptive mTOR inhibitor treatment in children with tuberous sclerosis complex (TSC) under 4 months of age
Langfristige neuropsychologische Entwicklung bei Kindern unter 4 Monaten mit Tuberöser Sklerose nach prophylaktischer Behandlung mit mTOR-Inhibitoren
Hintergrund
Tuberöse Sklerose (TSC) ist eine genetische Erkrankung, die mehrere Organsysteme betreffen kann. Insbesondere therapieschwierige Krampfanfälle, Autismus-Spektrum-Störungen und eine geistige Beeinträchtigung schränken die Lebensqualität der Betroffenen und ihrer Familien ein und erhöhen die Sterblichkeitsrate. Aufgrund der genetischen Veränderung liegt bei TSC eine ständige Überaktivierung eines zentralen Signalwegs in den Körperzellen vor, wodurch die Hirnreifung massiv gestört und letztlich die Grundlage für eine geistige Beeinträchtigung gelegt wird. Medikamente, die diesen Signalweg hemmen, sind bekannt unter dem Namen mTOR-Inhibitoren (Sirolimus und Everolimus). Sie werden zunehmend bei TSC eingesetzt und haben eine Zulassung für die Behandlung verschiedener Erkrankungen bei TSC. Studien mit mTOR-Inhibitoren bei älteren Kindern über 2 Jahre konnten keine sicher positiven Effekte auf die geistige Entwicklung nachweisen. Dies könnte daran liegen, dass die Kinder bereits zu alt waren und ein mögliches Zeitfenster für die Therapie mit mTOR-Inhibitoren vor der abgeschlossenen Hirnreifung und damit vor dem Auftreten der TSC-bedingten kindlichen Krampfanfälle liegt. Diese Krampfanfälle sind wahrscheinlich bereits ein frühes Zeichen einer gestörten Reifung des Gehirns und sie stören selbst die Vernetzung der Nervenzellen. Bisher gibt es keine klinischen, kontrollierten Studien, die die Wirkung einer frühen und vorbeugenden Therapie mit einem mTOR-Inhibitor auf die geistige Entwicklung bei Kindern untersucht.
Hypothese
Da mTOR-Inhibitoren verschiedene TSC-assoziierte Entwicklungsstörungen und Organprobleme sowohl in Zell- und Tiermodellen als auch bereits in der klinischen Praxis verbessern können, nehmen wir an, dass eine vorbeugende Therapie mit Sirolimus (Rapamycin), dem bekanntesten mTOR-Inhibitor, das Risiko für eine spätere geistige Behinderung und Autismus bei Kindern mit TSC reduzieren könnte.
Klinische Bedeutung
Die Ergebnisse dieser klinischen Studie werden wertvolle und genaue Informationen über den Nutzen und die Sicherheit einer vorbeugenden Rapamycin-Behandlung geben. Damit soll sicher gezeigt werden, ob diese Therapie zu einer besseren geistigen Entwicklung, einer Verbesserung der Lebensqualität und weniger Krankheitsbeschwerden betroffener TSC-Kinder und ihrer Familien führen kann.
Ausschlusskriterien
- Notwendigkeit einer mTOR-Inhibitor-Behandlung aufgrund einer anderen Indikation
- Vorherige oder aktuelle mTOR-Inhibitor-Behandlung
- Kontraindikation bzw. Unverträglichkeit gegenüber Rapamycin (RAPAMUNE®)
- Teilnahme an einer konkurrierenden Studie
- Frühgeburtlichkeit vor der 30. Schwangerschaftswoche oder eine relevante Geburtskomplikation
- Auffällige Laborwerte, die auf eine relevante Organstörung hinweisen
Studienaufbau
Die Studie wird zusammen mit 17 geplanten Prüfzentren an Standorten in ganz Deutschland durchgeführt. Insgesamt werden 60 Kinder mit einer TSC im Alter von unter 4 Monaten in die Studie aufgenommen und zufällig in 2 Gruppen unterteilt. Die Hälfte der Kinder wird nach dem aktuell besten Versorgungs- und Betreuungsstandard (Standardbehandlung) behandelt. Die andere Hälfte wird, zusätzlich zu dieser Standardbehandlung, das Studienmedikament Sirolimus (RAPAMUNE®-Lösung, tägliche Einnahme über den Mund) bis zum 2. Geburtstag einnehmen. Die Dosierungen des Studienmedikaments werden anhand des Blutspiegels genau kontrolliert. Es erfolgt eine strenge Überwachung der Sicherheit und der möglichen Nebenwirkungen von Sirolimus. Um den ersten und zweiten Geburtstag erfolgen in beiden Gruppen Entwicklungsuntersuchungen. Mit diesen neuropsychologischen Testverfahren wird verglichen, ob die vorherige Behandlung mit Rapamycin einen positiven Effekt auf die geistige Entwicklung (Auftreten und Schwere einer Intelligenzminderung und Autismus-Spektrum-Störung) bewirkt.
Zielsetzung
Ziel dieser Studie ist es, das Risiko für eine geistige Entwicklungsstörung und einen Autismus bei TSC-Patienten zu verringern.
Ansprechpartner
Studienleitung
Prof. Dr. Steffen Syrbe
Studienkoordination
Dr. Jan Henje Driedger
Dr. Afshin Saffari
KKS Studienkoordinatorin
Friederike Dominick
Gemeinsames Postfach
PROTECT(at)med.uni-heidelberg.de
PRESSEMITTEILUNGEN
WEITERFÜHRENDE LINKS
Protokolle
Studienprotokoll
Informationen zur Studie als PDF
Informationsfolien
Tuberöse Sklerose Deutschland e.V.
https://www.tsdev.org/
Sektion für Pädiatrische Epileptologie am Universitätsklinikum Heidelberg
https://www.klinikum.uni-heidelberg.de/zentrum-fuer-kinder-und-jugendmedizin/i-allgemeine-paediatrie-neuropaediatrie-stoffwechsel-gastroenterologie-nephrologie/behandlungsspektrum/paediatrische-epileptologie