Seltene Erkrankungen der Neurotransmitter- und Kofaktorbiosynthese

Arbeitsgruppenleitung

Prof. Dr. med. Thomas Opladen (klinische Forschung)
Dr. rer. nat. Sabine Jung-Klawitter (Grundlagenforschung)

Ziele

Seltene Erkrankungen der Neurotransmitter- und Kofaktorbiosynthese treten nur bei einer kleinen Anzahl von Betroffenen auf und gehören daher zu den Erkrankungen, die nur schwer zu untersuchen sind und für die immer noch nur wenige adäquate Therapiemöglichkeiten bestehen. Unsere Arbeitsgruppe hat es sich zur Aufgabe gemacht, diese Erkrankungen auf der Grundlage klinischer Daten besser zu charakterisieren und Leitlinien für die Behandlung zu entwickeln, aber auch die zugrunde liegende Pathogenese mit Hilfe von zellbasierten Modellen zu untersuchen und besser zu verstehen. Durch die Kombination der klinischen und im Zellmodell generierten Daten ist es möglich, verlässliche Vorhersagemodelle zu erstellen, die dabei helfen, den Schweregrad der Erkrankung frühzeitig einzuordnen und damit die Beratung der betroffenen Familien signifikant zu verbessern. Zusätzlich ermöglichen es die von uns verwendeten Zellmodelle, die Erkrankungen auch im Gewebeverband selbst zu modellieren und neue innovative Behandlungsansätze zu identifizieren und zu testen, um damit die Lebensqualität und Therapieoptionen der betroffenen Patient*innen zu verbessern.

Hintergrund

Zu den seltenen Erkrankungen der Neurotransmitter- und Kofaktorbiosynthese zählen Störungen in der Biosynthese der Neurotransmitter Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin, Serotonin, GABA und Glutamat, sowie des Kofaktors Tetrahydrobiopterin (BH4). Die Erkrankungen manifestieren sich meist schon früh im Neugeborenenalter und prägen sich phänotypisch vor allem durch Bewegungsstörungen, Hypotonie und Entwicklungsverzögerungen aus. Die Diagnose der Erkrankungen basiert vor allem auf der Messung der Neurotransmitterkonzentration im Liquor, da die Bestimmung in Blut und Urin nicht so aussagekräftig ist. Die therapeutischen Optionen sind beschränkt und vor allem fokussiert auf die Supplementation mit Vorstufen des jeweils fehlenden Neurotransmitters oder Kofaktors, obwohl in den letzten Jahren viel daran gearbeitet wurde, weitere Therapieoptionen zu finden. Für einige wenige Erkrankungen gibt es zwar nun die Möglichkeit einer Gentherapie, dennoch besteht weiterhin die Notwendigkeit, die molekularen Pathomechanismen dieser Erkrankungen in Gänze zu verstehen, um darüber hinaus weitere Behandlungsansätze entwickeln zu können.

Methodik

In den letzten Jahren haben wir für die grundlagenwissenschaftliche Aufarbeitung der Erkrankungen Zellmodelle basierend auf induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) entwickelt. Diese können patienten-spezifisch individuell generiert werden und bieten damit die Möglichkeit, personalisiert die Pathophysiologie der zugrunde liegenden Erkrankung im Detail zu studieren. Da sich die iPS-Zellen auch in alle Zelltypen des menschlichen Körpers umwandeln lassen, kann dieses Modell ebenso genutzt werden, um organspezifische Manifestationen der jeweiligen Erkrankung zu untersuchen. Wir verwenden ein breites Spektrum an unterschiedlichen Analysemethoden (Hochdurchsatzsequenzierung, Metabolomanalyse, Bildanalyse) für die Charakterisierung der Erkrankungen im Zellmodell. Darüber hinaus arbeiten wir an der Entwicklung mathematischer Modelle, die uns erlauben, Vorhersagen über den zu erwartenden Schweregrad einer bestimmten Mutation zu treffen und an KI-gestützten Pipelines, die die Implementierung unterschiedlicher Datenarten in einen gemeinsamen Workflow ermöglichen, mit dem Ziel, dies für die Identifikation neuer Behandlungsansätze zu nutzen, die dann in unseren Zellmodellen validiert werden.

Erweiterte Ergebnisse/Nutzen

Basierend auf der Auswertung der vorhandenen klinischen Daten konnten bereits bessere Leitlinien für die Behandlung der betroffenen Patient*innen bereitgestellt werden. Die Entwicklung von Vorhersagemodellen in Kombination mit der systematischen Evaluation der klinischen Daten wird darüber hinaus dazu beitragen, eine individualisierte Beratung der Patient*innen zu ermöglichen. Das tiefere Verständnis der zugrunde liegenden Pathomechanismen wird dazu beitragen, neue Therapieziele zu identifizieren und mit Hilfe der vorhandenen Zellmodelle im präklinischen Setup zu validieren, bevor sie dann aus der präklinischen Testung in die klinische Anwendung gebracht werden.

Förderung

Dietmar Hopp Stiftung, St. Leon-Rot

SSADH-Defizit e.V.

HIDSS4Health

Käthe und Josef Klinz-Stiftung

National Institutes of Health (NIH), USA

Kooperationen

International Working Group on Neurotransmitter Related Disorders (iNTD)

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)

European Molecular Biology Laboratory Heidelberg

Karlsruhe Institute of Technology

Paul-Ehrlich Institut

Institute of Molecular Systems Biology, ETH

Publikationen

Fluhr TL, Tabatabaeifar M, Syring H, Göhring G, Schaefer F, Jung-Klawitter S (2021). Generation of an induced pluripotent stem cell line (DHMCi006-A) from a patient with autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) carrying a compound heterozygous missense mutation in the fibrocystin encoding PKHD1 gene. Stem Cell Res. 2021 Oct 18;57:102579. doi: 10.1016/j.scr.2021.102579.

Tabatabaeifar M, Fluhr TL, Syring H, Göhring G, Schaefer F, Jung-Klawitter S (2021). Generation of an induced pluripotent stem cell line (DHMCi007-A) from a patient with autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) carrying a homozygous missense mutation in the fibrocystin-encoding PKHD1 gene. Stem Cell Res. 2021 Oct 16;57:102573. doi: 10.1016/j.scr.2021.102573. Online ahead of print.PMID: 34688127

Didiášová, M, Banning, A, Brennenstuhl, H, Jung-Klawitter, S, Cinquemani, C, Opladen, T, Tikkanen, R (2020). Succinic Semialdehyde Dehydrogenase deficiency: an update. Cells 2020 Feb. 19; 9:477. doi: 10.3390/cells9020477.

Wagner, M, Lévy J, Jung-Klawitter, S, Bakthiari, S, Monterio, F, Maroofian, r, Bierhals, T, Hempel, M, Elmaleh-Bergès, M, Krajima, JP, Kim CA, Salomao, JG, Amor, DJ, Cooper, MS, Perrin, L, Pipiras, E, Neu, A, Doosti, M, Karimiani, EG, Toosi, MB, Houlden, H, Jin, SC, Si YC, Rodan, LH, Venselaar, H, Kruer, MC, Kok, F, Hoffmann, GF, Strom, TM, Wortmann, SB, Tabet, AC, Opladen, T (2020). Loss of TNR causes a nonprogressive neurodevelopmental disorder with spasticity and transient opisthotonos. Genet. Med. 2020 22:1061-68. doi: 10.1038/s41436-020-0768-7.

Jung-Klawitter, S, Hübschmann OK (2019). Analysis of catecholamines in inborn errors of neurotransmitter metabolism – from past to future. Cells 2019 Aug 9; 8(8). Pii E867. doi:10.3390/cells8080867.

Lenz, D, Staufner, C, Wächter, S, Hagedorn, M, Ebersold, J, Göhring, G, Kölker, S, Hoffmann, GF, Jung-Klawitter, S (2019). Generation of an induced pluripotent stem cell (iPSC) line, DHMCi005-A, from a patient with CALFAN syndrome due to mutations in SCYL1. Stem Cell Res. 2019 May; 37:101428. doi: 10.1016/j.scr.2019.101428.

Jung-Klawitter, S, Wächter, S, Hagedorn, M, Ebersold, J, Göhring, G, Opladen, T (2019). Generation of 2 iPSC clones from a patient with DNAJC12 deficiency: DHMCi003-A and DHMCi003-B. Stem Cell Res. 2019 Apr; 36:101402. doi: 10.1016/j.scr.2019.101402.

Lenz, D, Staufner, C, Wächter, S, Hagedorn, M, Ebersold, J, Göhring, G, Kölker, S, Hoffmann, GF, Jung-Klawitter, S (2019). Generation of an iPSC line from a patient with infantile liver failure syndrome 2 due to mutations in NBAS: DHMCi004-A. Stem Cell Res. 2019 Mar; 35:101398. doi: 10.1016/j.scr.2019.101398.

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Jung-Klawitter, S, Blau, N, Sebe, A, Ebersold, J, Göhring, G, Opladen, T (2016). Generation of an iPSC line from a patient with tyrosine hydroxylase deficiency. Stem Cell Res. 17(3): 580-83. doi: 10.1016/j.scr.2016.10.008

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Opladen, T, Cortès-Saladelafont, E, Mastrangelo, M, Horvath, G, Pons, R, Lopez-Laso, E, Fernández-Ramos, JA, Honzik, T, Pearson, T, Friedman, J, Scholl-Bürgi, S, Wassenberg, T, Jung-Klawitter, S, Kuseyri, O, Jeltsch, K, Kurian, MA, Garcia-Cazorla, A (2016). The International Working Group on Neurotransmitter related Disorders (iNTD): A worldwide research project focused on primary and secondary neurotransmitter disorders. Mol. Genet. Metab. Reports 9:61-66. doi: 10.1016/j.ymgmr.2016.09.006.

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Friedel, T, Jung-Klawitter, S, Sebe, A, Schenk, F, Modlich, U, Ivics, Z, Schumann, GG, Buchholz, CJ, and Schneider, IC (2016). CD30 receptor- targeted lentiviral vectors for human induced pluripotent stem cell-specific gene modification. Stem Cells Dev. 25(9):729-739. doi: 10.1089/scd.2015.0386.

Klawitter, S, Fuchs, NV, Upton, KR, Munoz-Lopez, M, Shukla, R, Wang, J, Garcia-Canadas, M, Lopez-Ruiz, C, M, Gerhardt, DJ, Sebe, A, Grabundzija, I, Merkert, S, Gerdes, P, Pulgarin, A, Bock, A, Held, U, Witthun, A, Haase, A, Sarkadi, B, Löwer, J, Wolvetang, EJ, Martin, U, Ivics, Z, Izsvak, Z, Garcia-Perez, JL, Faulkner, GJ, and Schumann, GG (2016). Reprogramming triggers endogenous L1 and Alu retrotransposition in human induced pluripotent stem cells. Nat. Commun 7:10286. doi: 10.1038/ncomms10286.

Ärztliche Leitung

Prof. (apl.) Dr. med. Thomas Opladen, MHBA

Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin

Schwerpunkt

Neuropädiatrie

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Arbeitsgruppenleiterin

Dr. rer. nat. Sabine Jung-Klawitter

Schwerpunkt

Modellierung seltener Stoffwechselerkrankungen in iPS-Zellen

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Studienärzte/-innen

Dr. med. Stine Christ

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Dr. med. Oya Kuseyri Hübschmann

Fachärztin für Kinder- und Jugendmedizin

Schwerpunkt

Pädiatrische Stoffwechselmedizin

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