Harnstoffzyklusstörungen

Arbeitsgruppenleitung

Priv.-Doz. Dr. med. Matthias Zielonka
Priv.-Doz. Dr. med. Roland Posset

Ziele

Die Arbeitsgruppe „Harnstoffzyklusstörungen“ hat zum Ziel neben der Charakterisierung des natürlichen Verlaufs dieser schweren und mit wiederkehrenden z.T. lebensbedrohlichen Stoffwechselkrisen einhergehenden Gruppe genetischer Intoxikationskrankheiten, verlässliche Prädiktionsmodelle zu entwickeln, um den Schweregrad der Erkrankung sowie den Erkrankungsverlauf zu einem frühen Zeitpunkt vorhersagen zu können. Dies ist für die Beratung betroffener Kinder und Jugendliche sowie deren Familien von großer Bedeutung. Da Behandlungsoptionen limitiert sind und weltweit heterogen eingesetzt werden, liegt ein weiterer Schwerpunkt auf der systematischen Evaluation des Effekts bestehender diagnostischer und therapeutischer Interventionen. Darüber hinaus arbeiten wir daran, ein genaues Verständnis der zugrundeliegenden molekularen Pathomechanismen der einzelnen Harnstoffzyklusstörungen zu gewinnen, um hierauf basierend neue, innovative Behandlungsansätze zu entwickeln mit dem Ziel die Lebenserwartung und Lebensqualität der betroffenen Kinder und Jugendlichen zu verbessern.

HINTERGRUND

Harnstoffzyklusstörungen stellen eine Gruppe angeborener Intoxikationserkrankungen dar, die durch wiederkehrende lebensbedrohliche hyperammonämische Stoffwechsel-entgleisungen gekennzeichnet sind und mit einer vorwiegend neurologischen und kognitiven Beeinträchtigung einhergehen. Das phänotypische Spektrum ist breit und reicht von einer schweren hyperammonämischen Hirnschädigung mit dem Risiko eines frühen Versterbens in der Neugeborenenperiode über eine attenuierte klinische Präsentation mit Kopfschmerzen, Proteinaversion und psychiatrischen Symptomen zu jedwedem Zeitpunkt nach dem Neugeborenenalter. Außerdem gibt es auch asymptomatische Verläufe, sodass eine frühe Vorhersage des Erkrankungsverlaufs und damit eine Beratung von betroffenen Individuen und deren Angehörigen erschwert sind. Therapeutische Optionen sind limitiert und der Nutzen verschiedener diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen wird kontrovers diskutiert. Darüber hinaus hat sich das Überleben der am schwersten betroffenen Kinder mit einer Erstmanifestation in der Neugeborenenperiode in den vergangenen Jahrzehnten nicht wesentlich verbessert, was die Notwendigkeit eines besseren Verständnisses der molekularen Pathomechanismen für die Entwicklung neuer Behandlungsansätze eindrücklich unterstreicht.

METHODIK

In Kooperation mit den beiden größten Registerstudien für Harnstoffzyklusstörungen, dem European registry and network for Intoxication type Metabolic Diseases (E-IMD) sowie dem Nordamerikanischen Urea Cycle Disorders Consortium (UCDC) führen wir am Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin mono- sowie multizentrische klinische sowie translationale Studien durch, welche der systematischen Charakterisierung des Erkrankungsverlaufs sowie der Evaluation bestehender diagnostischer und therapeutischer Interventionen auf biochemische sowie klinische Outcomeparameter betroffener Individuen dienen.

Unter Verwendung von in vitro und in vivo-Modellen für Harnstoffzyklusstörungen werden in unserem Labor außerdem grundlagenwissenschaftliche sowie translationale Studien durchgeführt, um die molekularen Pathomechanismen der mit erhöhten Ammoniakwerten assoziierten Hirnschädigung sowie des neurodegenerativen Phänotyps einzelner Harnstoffzyklusstörungen aufzuklären. Die Entwicklung verlässlicher zellbasierter und mathematischer Prädiktionsmodelle sowie die Identifikation und Validation neuer Behandlungsansätze im präklinischen Setting stellt einen weiteren Schwerpunkt dar.

ERWARTETE ERGEBNISSE / NUTZEN

Die Entwicklung von Vorhersagemodellen sowie die systematische Evaluation diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen wird die Versorgung betroffener Kinder und Jugendlicher nachhaltig verbessern und Ärzten helfen, zu einem frühen Zeitpunkt der Erkrankung eine individualisierte Beratung durchzuführen und Evidenz-basierte Therapieentscheidungen zu treffen. Die Aufklärung molekularer Pathomechanismen ist entscheidend, um neue Behandlungskonzepte zu identifizieren und zu entwickeln und aus der präklinischen Testung in die klinische Anwendung zu bringen.

FÖRDERUNG

Else Kröner-Fresenius Stiftung

Friedrich-Fischer-Nachlass der Universität Heidelberg

Heidelberg Research Center for Molecular Medicine (HRCMM)

National Institutes of Health, USA

Rare Diseases Clinical Research Network (RDCRN), USA

KOOPERATIONEN

European Molecular Biology Laboratory Heidelberg

European registry and network for Intoxication type Metabolic Diseases (E-IMD)

Karlsruhe Institute of Technology

Laboratory of Translational Neurogenetics, University of Trento, Italy

Urea Cycle Disorders Consortium (UCDC), USA

Arbeitsgruppenleiter/-innen

Priv.-Doz. Dr. med. Roland Posset

Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin

Schwerpunkt

Neuropädiatrie

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Priv.-Doz. Dr. med. Matthias Zielonka

Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin

Schwerpunkt

Pädiatrische Stoffwechselmedizin

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Zum Profil

Psychologin

Nesrine Ramdhouni-Al Abiad, M.Sc. Psychologie, M.Sc Neuropsychologie

Schwerpunkt

Entwicklungs- und Intelligenzdiagnostik
Beratung bei chronischen Erkrankungen

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