ORGANOAZIDOPATHIEN

Arbeitsgruppenleitung:

Prof. Dr. med. Stefan Kölker
Dr. rer. nat. Sabine Jung-Klawitter

ZIELE

Das Ziel der Arbeitsgruppe „Organoazidopathien“ ist es dazu beizutragen, die Lebenserwartung der betroffenen Patienten und deren Lebensqualität als auch die ihrer Familien zu verbessern.

Aufgrund des potentiell schweren Verlaufs bei Organoazidopathien, möchten wir die zugrundeliegenden Pathomechanismen besser verstehen, um neue innovative therapeutische Ansätze zu entwickeln, denn die bestehende Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt.

Da das symptomatische Spektrum im Patienten, dessen Schweregrad als auch das Einstiegsalter variieren können, ist es uns weiterhin wichtig Modelle zu schaffen, welche eine Vorhersage des Schweregrads und des Verlaufs ermöglichen, um den Patienten eine optimale Versorgung zu ermöglichen.

Hintergrund

Organoazidopathien (OAD) gehören zumeist zu den autosomal rezessiv vererbten Stoffwechselerkrankungen und betreffen Stoffwechselwege der Aminosäuren, Kohlenhydrate und der Fettsäureoxidation. Diese Defekte führen zu einer Anreicherung organischer Säuren im Körper und deren ungewöhnlich hohen Ausscheidung über den Urin. Der cytotoxische Effekt dieser Metabolite resultiert in einem breitgefächerten, symptomatischen Spektrum im Patienten, dessen Schweregrad als auch das Einstiegsalter variieren können.

Glutarazidurie Typ 1 (GA 1) (Häufigkeit 1:200000) wird durch einen Defekt der Glutaryl-CoA Dehydrogenase (GCDH) ausgelöst wird. Dieses Enzym katalysiert normalerweise den ersten Schritt des L-Lysin, -Hydroxylysin und -Tryptophan Katabolismus. Das Resultat des GCDH-Defektes ist die Anreicherung von Glutarsäure (GA), 3-Hydroxyglutarsäure (3-OH-GA), Glutaconsäure und Glutarylcarnitin (C5DC). GA und 3-OH-GA sind neurotoxisch und können Hirnschäden verursachen, welche ein akutes oder schleichendes Einsetzten striataler Schäden und eine daraus resultierende dystonische Bewegungsstörung bewirken können. Im Laufe der letzten Jahrzehnte wurde eine effektive, kombinierte, metabolische Behandlung entwickelt, bestehend aus einer Lysin-Diät, Carnitinzugabe und periodischer Notfallbehandlung. Eine frühe Diagnose mit Hilfe des Neugeborenenscreenings hat das Behandlungsergebnis drastisch verbessert. Nichtsdestotrotz, die Langzeitauswirkung und der Einfluss des biochemischen Phänotyps werden noch immer kaum verstanden.

Methodik

Seit nahezu zwei Jahrzehnten werden in Heidelberg klinische als auch translationale Patientenstudien durchgeführt, zur Evaluation der Effizienz der aktuellen Therapien, des Neugeborenenscreenings als auch von kurz- und langzeit-Studien der GA 1 Patienten. Dies erfolgt mitunter in Zusammenarbeit mit dem “European registry and network for intoxication type metabolic diseases” (E-IMD), und dem “Unified registry of inherited metabolic diseases” (U-IMD).

Des Weiteren wird im Labor Grundlagenforschung betrieben. Hierzu gehören in vitro als auch in vivo Modelle.

Zellmodelle ermöglichen enzymatische Messungen des GCDH-Enzyms und die Bestimmung weiterer, molekularer und metabolischer Veränderungen bedingt durch den in der GA 1 vorliegenden enzymatischen Defekt.

Hinzu kommt das bei uns in Heidelberg etablierte und gut charakterisierte Mausmodell der GA 1, welches die Erforschung zur Aufklärung der zugrundeliegender Pathomechanismen und damit auch die Entwickelung innovativer, therapeutischer Behandlungsansätze unterstützt.

Förderung

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)

Kooperationen

European registry and network for intoxication type metabolic diseases (E-IMD)

German Mouse Clinic (GMC)

Publikationen

Mütze U, Mengler K, Boy N, Gleich F, Opladen T, Garbade SF, Kölker S. How longitudinal observational studies can guide screening strategy for rare diseases. J Inherit Metab Dis (2022)

Märtner EMC, Thimm E, Guder P, Schiergens KA, Rutsch F, Roloff S, Marquardt I, Das AM, Freisinger P, Grünert SC, Krämer J, Baumgartner MR, Beblo S, Haase C, Dieckmann A, Lindner M, Näke A, Hoffmann GF, Mühlhausen C, Walter M, Garbade SF, Maier EM, Kölker S, Boy N. The biochemical subtype is predictor for cognitive function in glutaric aciduria type 1: a national prospective follow-up study. Sci Rep (2021) 11:19300.

Dimitrov B, Molema F, Williams M, Schmiesing J, Mühlhausen C, Baumgartner MR, Schumann A, Kölker S. Organic acidurias: Major gaps, new challenges, and a yet unfulfilled promise. J Inherit Metab Dis (2021) 44(1):9-21.

Opladen T, Gleich F, Kozich V, Scarpa M, Martinelli D, Schaefer F, Jeltsch K, Juliá-Palacios N, García-Cazorla Á, Dionisi-Vici C, Kölker S. U-IMD: the first Unified European registry for inherited metabolic diseases. Orphanet J Rare Dis (2021) 16(1):95.

Bezerra GA, Foster WR, Bailey HJ, Hicks KG, Sauer SW, Dimitrov B, McCorvie TJ, Okun JG, Rutter J, Kölker S, Yue WW. Crystal structure and interaction studies of human DHTKD1 provide insight into a mitochondrial megacomplex in lysine catabolism. IUCrJ (2020) 7(Pt 4):693-706.

Boy N, Mengler K, Thimm E, Schiergens KA, Marquardt T, Weinhold N, Marquardt I, Das AM, Freisinger P, Grünert SC, Vossbeck J, Steinfeld R, Baumgartner MR, Beblo S, Dieckmann A, Näke A, Lindner M, Heringer J, Hoffmann GF, Mühlhausen C, Maier EM, Ensenauer R, Garbade SF, Kölker S. Newborn screening, a disease-changing intervention for glutaric aciduria type 1. Annals of Neurology (2018) 83:970-979.

Sauer SW, Opp S, Hoffmann GF, Koeller DM, Okun JG, Kölker S. Therapeutic modulation of cerebral L-lysine metabolism in a mouse model for glutaric aciduria type I. Brain (2011) 134(Pt 1):157-70.

Ärztliche Leitung

Prof. Dr. med. Stefan Kölker

Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin, W3-Professur für Translationale Stoffwechselmedizin und Neuropädiatrie

Schwerpunkt

Pädiatrische Stoffwechselmedizin, Neuropädiatrie

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