Pädiatrische metabolische Lebererkrankungen

Arbeitsgruppenleiter: PD Dr. med. Dominic Lenz

ZIELE
Die Gruppe "Pädiatrische metabolische Lebererkrankungen" zielt darauf ab, die Lebenserwartung und Lebensqualität von Patienten genetischen Lebererkrankungen zu verbessern. Um die Behandlung der Patienten zu verbessern, ist ein detailliertes Verständnis der Krankheitsursachen und -mechanismen erforderlich. Da ein großer Anteil der Ursachen pädiatrischer Lebererkrankungen nach wie vor unbekannt ist, untersuchen wir mit Hilfe von Exom/Genom-Sequenzierungsstudien Patientenkohorten auf "neue", bisher nicht bekannte genetische Krankheiten. Für die Charakterisierung solcher kürzlich entdeckten und noch kaum bekannten genetischen Krankheiten erstellen wir krankheitsspezifische klinische Datenbanken. Schließlich arbeiten wir daran, ein genaues Verständnis der zugrunde liegenden Pathomechanismen einer speziellen Untergruppe genetisch bedingter Lebererkrankungen, den kongenitalen Störungen des intrazellulären Transportes (CDIT), zu erlangen: Dieses Verständnis ist entscheidend, um in Zukunft therapeutische Ansätze für diese neu entdeckte, aber ständig wachsende Krankheitsgruppe zu entwickeln.

HINTERGRUND

Die schwerste Form der Hepatopathie im Kindesalter, das akute Leberversagen (ALF), ist ein seltenes, jedoch lebensbedrohliches Ereignis. In Europa wird pädiatrisches ALF meist durch Infektionen und angeborene Stoffwechselkrankheiten verursacht, während für Deutschland keine spezifischen epidemiologischen Daten vorliegen. In bis zu 50 % der Fälle bleibt die Ätiologie jedoch ungeklärt, und eine unbekannte Diagnose erschwert die Entscheidung über geeignete Behandlungsstrategien. Durch neuartige Sequenziertechniken wurden mehrere "neue" genetische Störungen als Ursache pädiatrischer Lebererkrankungen aufgedeckt, wie z. B. Defekte in zytosolischen Aminoacyl-Transfer-RNA (tRNA)-Synthetasen, Störungen der Golgi-Homöostase und angeborene Störungen des intrazellulären Transportes. Aufgrund der Seltenheit dieser neu entdeckten Krankheiten fehlen Daten zum natürlichen Verlauf und zur Charakterisierung der Krankheiten. Darüber hinaus bleibt das pathomechanistische Verständnis dieser neuen Krankheitsentitäten wenig profundiert.

SIGNIFIKANZ

Die Verbesserung der Kenntnisse über die Ätiologie schwerer Lebererkrankungen im Kindesalter wird uns helfen, die Versorgung unserer Patienten in Zukunft zu verbessern. Das Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen ist die Grundlage für die Entwicklung spezifischer therapeutischer Ansätze.

METHODIK

Wir führen epidemiologische Studien zu pädiatrischen Lebererkrankungen durch. Wir haben eine 3-jährige Erhebung zum akuten Leberversagen bei Kindern in Deutschland abgeschlossen (ESPED-Erhebung, 2016-2018). Darüber hinaus untersuchen wir die Genetik von unbestimmten PALF-Fällen mittels Next Generation Sequencing-Techniken, um neue Ursachen für schwere pädiatrische Hepatopathien zu entschlüsseln. Für neu entdeckte Erkrankungen (z. B. ILFS1, ILFS2, ILFS3, CALFAN-Syndrom, ILLD, DLD-Mangel) führen wir krankheitsspezifische Register.

In unseren Labors führen wir Studien durch, um neue Varianten oder Varianten in Genen, die bisher nicht an menschlichen Krankheiten beteiligt waren, funktionell zu validieren. Darüber hinaus wollen wir die zugrundeliegenden Pathomechanismen mit Hilfe von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) und anschließender hepatischer Differenzierung/Organoide aufklären. In Kollaboration mit unserer Kollegin Frau Dr. Sabine Jung-Klawitter haben wir eine Plattform für induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) für genetische Lebererkrankungen aufgebaut.

ERWARTETE ERGEBNISSE/NUTZEN

Das tiefere Verständnis der Ätiologie und des natürlichen Verlaufs neu entdeckter Krankheiten wird den Ärzten in Zukunft helfen, die Diagnoserate zu verbessern und bessere Leitlinien für die Behandlung der Patienten bereitzustellen. Da eine unbekannte Diagnose die Entscheidungsfindung erschwert, werden die Familien der Patienten und die betreuenden Ärzte unmittelbar von diesem Fortschritt profitieren. Außerdem ist ein tieferes pathomechanistisches Verständnis der erste Schritt zu neuen therapeutischen Ansätzen, die wir auf unserem Weg erreichen wollen.

Publikationen

Bibliographie Prof. (apl.) Dr. med. C. Staufner

Bibliographie PD Dr. med. D. Lenz

FÖRDERUNG

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
Dietmar Hopp Stiftung, St. Leon-Rot, Germany
National Institute of Health, USA
Deutsche Leberstiftung, Essen, Germany
Physician Scientist-Programm, Medizinische Fakultät, Ruprecht Karls Universität Heidelberg
Majic/Majic-Schlez-Stiftung der medizinischen Fakultät Heidelberg

Preise

2022 Wissenschaftspreis der Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung (GPGE), 37. GPGE Jahrestagung, Rostock
2020 Posterpreis der Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung (GPGE), 35. GPGE Jahrestagung, Leipzig
2019 Alex Mowat Prize for the best presentation in the field of hepatology, 52^nd EPSGHAN annual meeting, Glasgow
2019 Free Communication Award, 51st EMG Conference, Lyon
2019 Vortragspreis der Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Stoffwechselmedizin, 33. APS Jahrestagung, Fulda
2016 Friedrich-Linneweh-Preis der Arbeitstagung für Pädiatrische Forschung
2014 SSIEM Award 2014 der Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism (SSIEM)

KOOPERATIONEN

Institut für Humangenetik, Technische Universität München
Institut für Humangenetik, Helmholtz Zentrum München
Faculty of life sciences, University of Manchester
Mayo Clinic, Rochester, USA
Erhebungseinheit für seltene pädiatrische Erkrankungen (ESPED), Düsseldorf/Mainz
Pediatric Acute Liver Failure Study Group (PALFSG), USA
European Reference Network on rare liver disease (ERN RARE-LIVER)