Forschungsprojekt der Wilhelm Sander-Stiftung
Projektleitung
Chromothripsis als Mechanismus klonaler Evolution bei der akuten myeloischen Leukämie (AML)
Hintergrund: Bei der klonalen Evolution von Leukämiezellen scheint neben der schrittweisen Akkumulation genetischer Aberrationen auch ein als Chromothripsis bezeichneter Mechanismus - ein einzeitiges Ereignis mit Fragmentierung von Chromosomen und daraus resultierenden zahlreichen Aberrationen an einem Chromosom - von pathogenetischer Bedeutung zu sein.
Ziele: Ziel des beantragten Projektes ist es, die Rolle der Chromothripsis für die klonale Evolution von Karyotypen bei der AML herauszuarbeiten und somit unser Verständnis der Entstehung und Entwicklung zytogenetischer Aberrationen bei der AML zu verbessern.
Vorgehen: Chromothripsis soll bei AML im Hinblick auf folgende Fragestellungen genauer untersucht werden: (i) Häufigkeit in zyto- und molekulargenetischen Subgruppen, (ii) prognostische Relevanz und (iii) mechanistische Bedeutung für die Entstehung bestimmter AML-typischer chromosomaler Veränderungen. Neben SNP/Copy Number-Array Analysen sollen erstmals molekular-zytogenetische Bänderungstechniken (Cross species color banding-FISH, Multicolor-banding-FISH) zum routinemäßigen Chromothripsis-Nachweis etabliert werden. Auch sollen zytogenetische Muster identifiziert werden, die infolge von Chromothripsis entstehen. Diesbezüglich werden wir insbesondere Karyotypen mit Markerchromosomen - also aufgrund zahlreicher Rearrangements nicht klar identifizierbare Chromosomen untersuchen, da Chromothripsis deren Entstehung erklären könnte.
Wissenschaftliche Mitarbeiter am Institut für Humangenetik
Dr. med. Martin Granzow
Dr. med. Mutlu Kartal-Kaess
Technische Assistentin am Institut für Humangenetik
Brigitte Schoell
Kooperationspartner:
Prof. Dr. med. H. Goldschmidt
Leiter der Multiplen Myelom Phase III Multicenter-Studie (GMMG-HD4),
Medizinische Klinik V, Universitätsklinikum Heidelberg,
Im Neuenheimer Feld 410, D-69120 Heidelberg
Dr. med. Uta Bertsch
Studienärztin, Leiterin des Studiensekretariats,
Medizinische Klinik V, Universitätsklinikum Heidelberg,
Im Neuenheimer Feld 410, D-69120 Heidelberg
Prof. Dr. Peter Lichter
Leiter der Abteilung für Molekulare Genetik, Deutsches Krebsforschungszentrum,
Im Neuenheimer Feld 280, D-69120 Heidelberg
Ausgewählte Publikationen
- Bochtler, T. et al. Clonal heterogeneity as detected by metaphase karyotyping is an indicator of poor prognosis in acute myeloid leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 31, 3898-3905, doi:10.1200/JCO.2013.50.7921 (2013).
- Heilig, C. E. et al. Chromosomal instability correlates with poor outcome in patients with myelodysplastic syndromes irrespectively of the cytogenetic risk group. Journal of cellular and molecular medicine 14, 895-902, doi:10.1111/j.1582-4934.2009.00905.x (2010).
- Neben, K., Giesecke, C., Schweizer, S., Ho, A. D. & Kramer, A. Centrosome aberrations in acute myeloid leukemia are correlated with cytogenetic risk profile. Blood 101, 289-291 (2003).
- Kramer, A., Neben, K. & Ho, A. D. Centrosome replication, genomic instability and cancer. Leukemia 16, 767-775 (2002).