Startseite Universitätsklinikum Heidelberg Startseite Universitätsklinikum Heidelberg

Thalassaemia intermedia

Klinisches Beratungszentrum für Anämien Pädiatrische Onkologie, Hämatologie und Immunologie Thalassämien

Definition der Erkrankung

Der Begriff Thalassemia intermedia (TI) umfasst ein weites klinisches Spektrum symptomatischer, aber nicht regelmäßig transfusionsbedürftiger Thalassämien. Der Begriff ist darüber hinaus dynamisch, da einige Patienten erst im Verlauf einen regelmäßigen Transfusionsbedarf entwickeln und dann als Thalassaemia major klassifiziert werden müssen. Der Begriff „intermedia“ impliziert einen im Vergleich zur Thalassaemia major günstigeren Krankheitsverlauf. Das gilt jedoch nur für den natürlichen Verlauf der Krankheiten ohne Therapie, d.h. Patienten mit gut behandelter Thalassaemia major können unter Umständen weniger Komplikationen erfahren als Patienten mit einer Thalassaemia intermedia.

Eine Thalassaemia intermedia kann sich sowohl bei einer α-Thalassämie als auch bei einer ß-Thalassämie entwickeln. Pathophysiologisch ist entscheidend, dass der relative Überschuss an Globinketten weniger ausgeprägt ist als bei der Majorform. Bei der ß-Thalassaemia intermedia steht die ineffektive Erythropoiese mit Hyperplasie des blutbildenden Knochenmarks im Vordergrund. Die α-Thalassaemia intermedia gleicht anderen hämolytischen Anämien und führt weniger zur Knochenmarkshyperplasie.

Homozygote β-Thalassämie

  1. Thalassämiemutationen mit einer hohen Restaktivität des β-Globingens
  2. HbE/β-Thalassämie
  3. HPFH-Mutationen
  4. α-Thalassämiedeletionen

Heterozygote β-Thalassämie

  1. triplizierte α-Globingene
  2. autosomal dominante β-Thalassämie
  3. instabile β-Globinketten

α-Thalassämie

  1. HbH-Krankheit

Weitere Informationen

Diagnose

Während die Behandlung der TM konzeptionell relativ einfach und leicht standardisierbar ist, ist das Management der in ihrem Schweregrad sehr variablen TI sehr viel individueller und daher schwieriger. So stellt sich oft die Frage, wann eine Transfusionstherapie eingeleitet werden muss und wie die Komplikationen der Erkrankung (z.B. Facies thalassaemica, raumfordernde extramedulläre Hämatopoiese, endokrine Störungen, Wachstumsretardierung) vermieden werden können.

Wir geben hier eine Übersicht über die Therapieoptionen der vielfältigen Komplikationen dieser schwierigen Erkrankungsgruppe.

Pathophysiologisch entscheidend für die Entwicklung von Krankheitssymptomen ist der relative Überschuss an Globinketten, so dass es zu einer klinisch milderen Verlaufsform kommt, wenn dieser weniger stark ausgeprägt ist.

Dies kann bei der homozygoten β-Thalassämie durch eine hohe Restaktivität der β-Globingene, durch eine gleichzeitig vorliegende α-Thalassämie (geringeres α/β-Ketten-Ungleichgewicht) oder durch genetische Veränderungen des β-Globingenkomplexes zustande kommen, die zu einer postnatal persistierenden γ-Globingenexpression und somit zur hereditären Persistenz der fetalen Hämoglobinsynthese (HPFH) führen [28, 30, 31]. Besonders häufig kommt es bei der gemischten Heterozygotie für eine β-Thalassämiemutation und für das HbE zur TI. Die HbE-Mutation führt nicht nur zu einem Aminosäureaustausch an Position 26 der β-Globinkette sondern auch zu einer Inhibtion der RNA Prozessierung und so zur verminderten Expression des betroffenen Gens.

Bei der heterozygoten β-Thalassämie kann es zu Symptomen, das heißt zur Thalassaemia intermedia kommen, wenn Genduplikationen der α-Globingene entstanden sind und statt der normalen 4 α-Globingene 5 oder 6 α-Globingene aktiv sind [32, 58]. Ebenso kann es bei den hyperinstabilen Hämoglobinvarianten und bei vorzeitigen Stopmutationen im letzten Exon des β-Globingens zu Symptomen einer Thalassaemia intermedia kommen. Das besondere genetische Merkmal dieser Formen der Erkrankung ist ihr dominanter Vererbungsmodus [29, 38, 59].

Ablauf der Behandlung

Therapie

Die Behandlung von Patienten, die aufgrund einer hohen Restaktivität ihrer b-Globingene, einer HPFH oder einer zusätzlich vererbten a-Thalassämie auch ohne Transfusion auskommen, ist bei oberflächlicher Betrachtung paradoxerweise besonders schwierig, durch die komplexe Pathophysiologie und die vielfältigen Komplikationen der Erkrankung jedoch erklärlich. Der klinische Verlauf von Patienten mit Thalassaemia intermedia gestaltet sich individuell verschieden. Im Folgenden gehen wir auf wichtige Elemente der Therapie ein. Allerdings sind viele der auch hier gegebenen Behandlungsempfehlungen noch nicht durch prospektiv randomisierte Studien evaluiert, stellen jedoch eine Richtschnur für die klinische Praxis bei der Versorgung dieser schwierigen Patientengruppe dar [62,63].

Erythrozytentransfusion, Stammzelltransplantation und Eisenelimination

 

Bei der Thalassaemia major gehören regelmäßige Bluttransfusionen seit den 60er Jahren zum Standard der konventionellen Therapie. Ziel ist die Korrektur der Anämie und somit die Suppression der gesteigerten Erythropoiese. Adäquate Transfusionen ermöglichen ein normales Wachstum und Entwicklung und normale Belastungsfähigkeit und verhindern Komplikationen wie Herzinsuffizienz und schwere Knochendeformitäten.

Obwohl die Transfusionstherapie nicht zur Routinebehandlung der Thalassaemia intermedia gehört, können auch diese Patienten von der Behandlung profitieren. Der zunächst oft mildere Verlauf der Erkrankung sowie die Langzeitkomplikationen der Transfusions- und Chelattherapie führten dazu, dass diese Patienten vor 1975 selten Transfusionen erhielten [2]. Die deutliche klinische Verbesserung von Patienten mit Thalassemia major durch Transfusions- und Chelattherapie, und die im Erwachsenalter häufig schwerwiegenden Komplikationen der Thalassaemia intermedia verdeutlichen die Bedeutung dieser Therapie.
Die Entscheidung zur Transfusionstherapie ist individuell zu stellen und sollte aufgrund klinischer Symptome, insbesondere der Anämie und Wachstums-und Entwicklungsverzögerung gestellt werden. Hervorzuheben ist, dass die klinische Gesamtsituation für die Indikationsstellung entscheidend ist, und nicht allein der gemessene Hb-Wert. Bereits vorhandene Komplikationen bei zu spät begonnener Transfusionstherapie sind oft nur teilweise oder nicht reversibel.

Sind Transfusionen indiziert, sollten sie in regelmäßigen Abständen entsprechend dem Schema der Thalassaemia major erfolgen. Liegen bereits schwere Komplikationen wie extramedulläre Hämatopoiese, schwere Skelettveränderungen, endokrine Dysfunktionen wie Pubertäts-und Wachstumsstörung vor, ist eine Transfusionstherapie selbst bei kontinuierlich hohen Hb-Werten unerlässlich. Bei Patienten mit häufigem Transfusionsbedarf besteht analog zur Behandlung der TM eine Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation.

Eine Eiseneliminationstherapie sollte begonnen werden, wenn der Lebereisengehalt 3 mg/g Lebertrockengewicht übersteigt. Die Serumferritinkonzentration ist auch bei der TM nur bedingt zur Kontrolle der Eisenüberladung geeignet. Bei der TI kommt hinzu, dass bereits bei relativ niedrigen Ferritinspiegeln eine relevante Hämosiderose vorliegen kann [43]. Aus diesem Grunde ist bei der TI die direkte Messung der Lebereisenkonzentration durch SQUID  oder T2*-MRT erforderlich [40]. Die Chelattherapie sollte entsprechend gesteuert werden.

Jede Veränderung des Ungleichgewichts der Globinketten, d.h. jede Veränderung des Verhältnisses von a- zu non-a-Ketten führt zu einer Verminderung der ineffektiven Erythropoiese und Hämolyse und somit zu einer Besserung der Symptomatik. Verschiedene Substanzen stehen zur Verfügung, die die g-Kettensynthese reaktivieren können.

Hydroxyurea, auch bekannt als Hydroxycarbamid, führt zur Induktion von HbF und wird daher seit den 90er Jahren bei der Sichelzellerkrankung, seit kurzem nun auch bei Patienten mit Thalassaemia intermedia eingesetzt. Studien aus Indien [15] und dem Iran [25] zeigten beeindruckende Ergebnisse: 83 von 106 Patienten mit Thalassaemia intermedia, die zuvor regelmäßig transfundiert wurden, benötigten durch die Therapie mit Hydroxyurea keinerlei Transfusionen mehr, 23 Patienten benötigten lediglich 1-2 Transfusionen innerhalb eines Zeitraums von 6 Jahren. Bei Patienten, die nicht regelmäßig transfundiert wurden, stieg die Hb-Konzentration durch die Therapie mit Hydroxyurea an.

Vorherige Studien aus Europa hatten einen Anstieg des MCV und HbF, jedoch nur einen geringen Einfluß auf die Gesamthämoglobinkonzentration gezeigt. Hydroxyurea scheint gut bei der HbE/ b-Thalassämie und bei Formen mit a-Globingendeletionen anzusprechen [51].
Möglicherweise nimmt die Effizienz der Therapie jedoch im Verlauf der Behandlung ab [34].

Studien, die an Pavianen, Mäusen mit Thalassämie und in Zellkulturen durchgeführt wurden, zeigten einen Anstieg der g-Globinsynthese und der Erythrozytenindices durch rekombinantes, humanes Erythropoietin [3]. Vor allem bei splenektomierten Patienten mit Thalassaemia intermedia wurde ein signifikanter, dosisabhängiger Anstieg der Erythropoiese, jedoch ohne Anstieg von HbF, MCV, und MCH beobachtet [48].

Die Befürchtung, Erythropoietin könne zu einer Zunahme der extramedullären Gewebsmassen führen, erwies sich als unbegründet; der Hb-Anstieg durch Erythropoietin ist jedoch nur vorübergehend nachweisbar [8].  

Durch die Splenektomie kann die hämolytische Komponente und damit die Anämie bei der Thalassaemia intermedia gebessert werden. Allerdings treten bei splenektomierten Patienten wesentlich häufiger Komplikationen wie thrombotische Ereignisse oder pulmonaler Hypertonus auf. Aus diesem Grund wird die Splenektomie nur noch sehr zurückhaltend eingesetzt, wenn bei massiv vergrößerter Milz ein relevanter Hypersplenismus oder das Risiko einer Milzruptur vorliegen.

Mögliche Komplikationen / Risiken

Prinzipiell können in verschiedener Ausprägung alle Komplikationen der Thalassemia major entstehen, mit einigen zusätzlichen Besonderheiten wie z.B. der extramedullären Hämatopoiese, die bei Patienten mit behandelter Thalassaemia major nicht auftritt (s. unten).
Wie bei der Thalassemia major sind ineffektive Erythropoiese, chronische Anämie und Eisenüberladung verantwortlich für das klinische Bild und die Komplikationen der Thalassaemia intermedia.

Die ineffektive Erythropoiese ist der maßgebliche Faktor für das Ausmaß der Anämie. Folge der Anämie ist eine erheblich gesteigerte Erythropoiese, die zur erythroiden Hyperplasie des Knochenmarks und zu typischen Skelettdeformitäten wie der Facies thalassaemica mit Hyperplasie der Mandibula, der Maxilla, prominenten Jochbeinbögen, hoher Stirn, und einem Bürstenschädel führt (s.Abb.1+2). Es gibt Einzelfallberichte über eine kosmetisch erfolgreiche plastische Rekonstruktion insbesondere der Maxilla. Allerdings sollte diese belastende Komplikation möglichst durch eine frühzeitige Transfusionstherapie vermieden werden.
Frakturen, insbesondere von Unterarm, Femur und Tibia sind häufig [19]. Mikrofrakturen, die nur mittels Szintigraphie nachgewiesen werden können und Osteomalazie sind häufig für akute Kniegelenks- und Knöchelschmerzen verantwortlich [23]. Für die Behandlung stehen Biphosphonate, Calcitonin sowie die Hormonersatztherapie bei Osteoporose zur Verfügung [60].

Extramedulläre Hämatopoiese entsteht als Kompensationsmechanismus durch erhöhte Aktivität des Knochenmarks, um der chronischen Anämie entgegenzuwirken. Aufgrund dieser erythroiden Hyperplasie entstehen Ansammlungen von erythropoietischem Gewebe an verschiedenen Stellen, beispielsweise in Leber, Milz und Lymphknoten, bevorzugt auch paravertebral. Häufig entstehen dadurch keine Symptome, schwerwiegende Komplikationen können jedoch neurologische Probleme wie z.B. Rückenmarkskompressionen bis hin zur Querschnittslähmung sein [10, 44]. Die Beteiligung der Pleura kann zu massivem Erguss und konsekutivem Hämothorax führen [35, 57].
Eine italienische Studie zeigte bei 65% der erwachsenen Patienten mit Thalassaemia intermedia extramedulläre erythropoietische Gewebsansammlungen; 15% litten an schweren klinischen Komplikationen [17]. Extramedulläre Pseudotumoren müssen meist bestrahlt oder operiert werden, da sie auch durch einer Transfusionstherapie meist nicht zurückgehen [21, 52].

Endokrinologische Probleme sind bei der Thalassaemia intermedia seltener als bei der Thalassaemia major, jedoch abhängig vom Ausmaß der Anämie und der Eisenüberladung. Die häufigste endokrinologische Komplikation ist der Hypogonadismus; Frauen sind hiervon häufiger betroffen als Männer [45], gefolgt von Diabetes mellitus und Hypothyreoidismus. Auch wenn es häufig zu einer Pubertätsverzögerung und präpuberalen Wachstumsverzögerung kommt, ist die sexuelle Entwicklung und Fertilität normal [12]. Bei Auftreten von endokrinen Komplikationen empfiehlt sich die entsprechende Hormonsubstitution. Nicht regelmäßig transfundierte Patienten sollten täglich 1 mg Folsäure erhalten.

Folsäuremangel entsteht insbesondere aufgrund eines erhöhten Bedarfs und Verbrauchs des Knochenmarks durch die massiv gesteigerte Erythropoiese. Patienten mit Thalassaemia intermedia, die nicht transfundiert werden, profitieren daher von einer täglichen Folsäuresubstitution von 1 mg  [36]. Bei Patienten, die regelmäßig transfundiert werden, ist die erythroide Hyperplasie supprimiert, so dass in der Regel kein Folsäuremangel besteht [35]. Häufig tritt bei nicht transfundierten Patienten eine Hyperurikämie auf, akute Gichtanfälle sind jedoch selten [42]. Die chronische Hyperbilirubinämie führt häufig zur Cholelithiasis [11].

Die pulmonale Hypertonie ist definiert durch einen systolischen pulmonalarteriellen Druck > 30 mmHg. Sie ist eine häufige Komplikation- fast 60% der Patienten mit Thalassaemia intermedia entwickeln einen pulmonalen Hypertonus [1]. Zudem ist die PH die führende Ursache für die Entstehung einer Herzinsuffizienz bei diesen Patienten, von der präferentiell nicht transfundierte Patienten betroffen sind [13, 14, 33, 61]. Bei der Pathogenese spielen Vasokonstriktion, Gefäßwandhypertrophie, Hyperkoagulation, Thrombosen, die Erhöhung von Thromboxan und Endothelin sowie erniedrigte Werte für Prostazyklin und NO eine Rolle. Insbesondere bei splenektomierten Frauen mit stark ausgeprägter Anämie, Thrombozytose und erhöhten Ferritin-Werten ist das Risiko eine PH zu entwickeln erhöht [5, 6]. Daher sollten Patienten mit PH regelmäßige Transfusionen sowie eine Chelattherapie erhalten [54]. Sildenafil wurde erfolgreich bei der Therapie der PH angewand, bei Patienten mit Thalassaemia intermedia sind bisher nur bei wenigen Patienten Studien hierzu durchgeführt worden [14].

Thrombembolien sind häufige Komplikationen bei der Thalassämie, insbesondere bei der Thalassaemia intermedia [8]. So zeigte eine italienische multizentrische Studie, dass 10% der Patienten mit Thalassaemia intermedia und 4% der Patienten mit Thalassaemia major eine Thrombose erlitten [7]. Hauptsächlich betroffen ist das venöse System mit tiefer Venenthrombose (40%), Pfortaderthrombose (29%), Schlaganfall (9%) und Lungenembolie [55]. Nach Splenektomie ist das Thromboserisiko besonders erhöht [9].
Der prokoagulatorische Effekt von anionischen Phospholipiden auf der Oberfläche von beschädigten Erythrozyten wird als mögliche Ursache für die chronische Hyperkoagulation beschrieben [18]. Bisher gibt es keine wirkungsvolle Prävention um diese thrombembolischen Komplikationen vollständig zu vermeiden. Eine Antikoagulation mit LMWH scheint während der Schwangerschaft und mit Vitamin K Antagonisten nach bereits stattgefundenem Thromboseereignis gerechtfertigt.

Der genaue Mechanismus, der zur häufigen Entwicklung einer Autoimmunhämolyse (AIHA) bei Patienten mit Thalassämie führt, ist unklar. Gerade bei diesen Patienten, die bereits an einer hämolytischen Anämie erkrankt sind, kann die Entwicklung einer AIHA leicht übersehen werden. Die AIHA führt nicht nur zu einer Verstärkung der Anämie sondern erschwert zusätzlich die Transfusionsbehandlung.

Ältere Studien zeigten eine hohe Inzidenz eines positiven Coombs Tests bei Patienten mit einer transfusionsbedürftigen Thalassämie [27]. Die heute übliche Auswahl auch in Untergruppen kompatibler Spender hat sicher zu einer verminderten Häufigkeit dieser Komplikation geführt, obwohl dies nicht systematisch untersucht wurde. In der Regel spricht die AIHA gut auf eine Therapie mit Kortikosteroide an; einige Patienten wurden erfolgreich mit intravenösen Immunglobulinen oder mit Rituximab behandelt [4 ], [62].

  1. Aessopos A, Farmakis D, Karagiorga M, Voskaridou E, Loutradi A, Hatziliami A, Joussef J, Rombos J, Loukopoulos D. Cardiac involvement in thalassemia intermedia: a multicenter study; Blood 2001; 97: 3411-6
  2. Aessopos A, Kati M, Meletis J. Thalassemia intermedia today: should patients regularly receive transfusions?; Transfusion 2007; 47: 792-800
  3. Al-Khatti A, Veith RW, Papayannopoulou T, Fritsch EF, Goldwasser E, Stamatoyannopoulos G. Stimulation of fetal hemoglobin synthesis by erythropoietin in baboons; N Engl J Med 1987; 317: 415-20
  4. Argiolu F, Diana G, Arnone M, Batzella MG, Piras P, Cao A. High-dose intravenous immunoglobulin in the management of autoimmune hemolytic anemia complicating thalassemia major; Acta Haematol 1990; 83: 65-8
  5. Atichartakarn V, Chuncharunee S, Chandanamattha P, Likittanasombat K, Aryurachai K. Correction of hypercoagulability and amelioration of pulmonary arterial hypertension by chronic blood transfusion in an asplenic hemoglobin E/beta-thalassemia patient; Blood 2004; 103: 2844-6
  6. Atichartakarn V, Likittanasombat K, Chuncharunee S, Chandanamattha P, Worapongpaiboon S, Angchaisuksiri P, Aryurachai K. Pulmonary arterial hypertension in previously splenectomized patients with beta-thalassemic disorders; Int J Hematol 2003; 78: 139-45
  7. Borgna Pignatti C, Carnelli V, Caruso V, Dore F, De Mattia D, Di Palma A, Di Gregorio F, Romeo MA, Longhi R, Mangiagli A, Melevendi C, Pizzarelli G, Musumeci S. Thromboembolic events in beta thalassemia major: an Italian multicenter study; Acta Haematol 1998; 99: 76-9
  8. Borgna-Pignatti C. Modern treatment of thalassaemia intermedia; Br J Haematol 2007; 138: 291-304
  9. Cappellini MD, Robbiolo L, Bottasso BM, Coppola R, Fiorelli G, Mannucci AP. Venous thromboembolism and hypercoagulability in splenectomized patients with thalassaemia intermedia; Br J Haematol 2000; 111: 467-73
  10. Castelli R, Graziadei G, Karimi M, Cappellini MD. Intrathoracic masses due to extramedullary hematopoiesis; Am J Med Sci 2004; 328: 299-303
  11. Chandrcharoensin-Wilde C, Chairoongruang S, Jitnuson P, Fucharoen S, Vathanopas V. Gallstones in thalassemia; Birth Defects Orig Artic Ser 1988; 23: 263-7
  12. De Sanctis V, Tangerini A, Testa MR, Lauriola AL, Gamberini MR, Cavallini AR, Rigolin F. Final height and endocrine function in thalassaemia intermedia; J Pediatr Endocrinol Metab 1998; 11 Suppl 3: 965-71
  13. Derchi G, Forni GL. Therapeutic approaches to pulmonary hypertension in hemoglobinopathies: Efficacy and safety of sildenafil in the treatment of severe pulmonary hypertension in patients with hemoglobinopathy; Ann N Y Acad Sci 2005; 1054: 471-5
  14. Derchi G, Forni GL, Formisano F, Cappellini MD, Galanello R, D'Ascola G, Bina P, Magnano C, Lamagna M. Efficacy and safety of sildenafil in the treatment of severe pulmonary hypertension in patients with hemoglobinopathies; Haematologica 2005; 90: 452-8
  15. Dixit A, Chatterjee TC, Mishra P, Choudhry DR, Mahapatra M, Tyagi S, Kabra M, Saxena R, Choudhry VP. Hydroxyurea in thalassemia intermedia--a promising therapy; Ann Hematol 2005; 84: 441-6
  16. Donovan A, Lima CA, Pinkus JL, Pinkus GS, Zon LI, Robine S, Andrews NC. The iron exporter ferroportin/Slc40a1 is essential for iron homeostasis; Cell Metab 2005; 1: 191-200
  17. Dore F, Cianciulli P, Rovasio S, Oggiano L, Bonfigli S, Murineddu M, Pardini S, Simonetti G, Gualdi G, Papa G, et al. Incidence and clinical study of ectopic erythropoiesis in adult patients with thalassemia intermedia; Ann Ital Med Int 1992; 7: 137-40
  18. Eldor A, Rachmilewitz EA. The hypercoagulable state in thalassemia; Blood 2002; 99: 36-43
  19. Exarchou E, Politou C, Vretou E, Pasparakis D, Madessis G, Caramerou A. Fractures and epiphyseal deformities in beta-thalassemia; Clin Orthop Relat Res 1984; 229-33
  20. Finch C. Regulators of iron balance in humans; Blood 1994; 84: 1697-702
  21. Fucharoen S, Suthipongchai S, Poungvarin N, Ladpli S, Sonakul D, Wasi P. Intracranial extramedullary hematopoiesis inducing epilepsy in a patient with beta-thalassemia--hemoglobin E; Arch Intern Med 1985; 145: 739-42
  22. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation; Blood 2003; 102: 783-8
  23. Gratwick GM, Bullough PG, Bohne WH, Markenson AL, Peterson CM. Thalassemic osteoarthropathy; Ann Intern Med 1978; 88: 494-501
  24. Hartmann K, Kulozik AE. [Genetic modifiers of homozygous sickle cell disease]; Klin Padiatr 2006; 218: 170-3
  25. Karimi M, Darzi H, Yavarian M. Hematologic and clinical responses of thalassemia intermedia patients to hydroxyurea during 6 years of therapy in Iran; J Pediatr Hematol Oncol 2005; 27: 380-5
  26. Kearney SL, Nemeth E, Neufeld EJ, Thapa D, Ganz T, Weinstein DA, Cunningham MJ. Urinary hepcidin in congenital chronic anemias; Pediatr Blood Cancer 2007; 48: 57-63
  27. Kruatrachue M, Sirisinha S, Pacharee P, Chandarayingyong D, Wasi P. An association between thalassaemia and autoimmune haemolytic anaemia (AIHA); Scand J Haematol 1980; 25: 259-63
  28. Kulozik AE. Beta thalassemia: molecular pathogenesis and clinical variability; Klin Padiatr 1991; 203: 276-83
  29. Kulozik AE. Hemoglobin variants and the rarer hemoglobin disorders. In: Lilleyman JS, Hann IM, Blanchette VS (Hrsg). Pediatric Hematology. 2nd. Churchill Livingstone. London 1999; 231-256
  30. Kulozik AE, Bellan-Koch A, Kohne E, Kleihauer E. A deletion/inversion rearrangement of the beta-globin gene cluster in a Turkish family with delta beta zero-thalassemia intermedia; Blood 1992; 79: 2455-9
  31. Kulozik AE, Kohne E, Kleihauer E. Thalassemia intermedia: compound heterozygous beta zero/beta(+)-thalassemia and co-inherited heterozygous alpha(+)-thalassemia; Ann Hematol 1993; 66: 51-4
  32. Kulozik AE, Thein SL, Wainscoat JS, Gale R, Kay LA, Wood JK, Weatherall DJ, Huehns ER. Thalassaemia intermedia: interaction of the triple alpha-globin gene arrangement and heterozygous beta-thalassaemia; Br J Haematol 1987; 66: 109-12
  33. Littera R, La Nasa G, Derchi G, Cappellini MD, Chang CY, Contu L. Long-term treatment with sildenafil in a thalassemic patient with pulmonary hypertension; Blood 2002; 100: 1516-7
  34. Mancuso A, Maggio A, Renda D, Di Marzo R, Rigano P. Treatment with hydroxycarbamide for intermedia thalassaemia: decrease of efficacy in some patients during long-term follow up; Br J Haematol 2006; 133: 105-6
  35. Mohamed N, Jackson N. Severe thalassaemia intermedia: clinical problems in the absence of hypertransfusion; Blood Rev 1998; 12: 163-70
  36. Mojtahedzadeh F, Kosaryan M, Mahdavi MR, Akbari J. The effect of folic acid supplementation in beta-thalassemia major: a randomized placebo-controlled clinical trial; Arch Iran Med 2006; 9: 266-8
  37. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, Vaughn MB, Donovan A, Ward DM, Ganz T, Kaplan J. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization; Science 2004; 306: 2090-3
  38. Neu-Yilik G, Kulozik AE. mRNA Metabolism and hereditary disorders: a tale of surveillance and escape; Klin Padiatr 2004; 216: 304-14
  39. Nicolas G, Chauvet C, Viatte L, Danan JL, Bigard X, Devaux I, Beaumont C, Kahn A, Vaulont S. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation; J Clin Invest 2002; 110: 1037-44
  40. Nielsen P, Engelhardt R, Duerken M, Janka GE, Fischer R. Using SQUID biomagnetic liver susceptometry in the treatment of thalassemia and other iron loading diseases; Transfus Sci 2000; 23: 257-8
  41. Origa R, Galanello R, Ganz T, Giagu N, Maccioni L, Faa G, Nemeth E. Liver iron concentrations and urinary hepcidin in beta-thalassemia; Haematologica 2007; 92: 583-8
  42. Paik CH, Alavi I, Dunea G, Weiner L. Thalassemia and gouty arthritis; Jama 1970; 213: 296-7
  43. Pakbaz Z, Fischer R, Fung E, Nielsen P, Harmatz P, Vichinsky E. Serum ferritin underestimates liver iron concentration in transfusion independent thalassemia patients as compared to regularly transfused thalassemia and sickle cell patients; Pediatr Blood Cancer 2007; 49: 329-32
  44. Pantongrag-Brown L, Suwanwela N. Case report: chronic spinal cord compression from extramedullary haematopoiesis in thalassaemia--MRI findings; Clin Radiol 1992; 46: 281-3
  45. Papadimas J, Goulis DG, Mandala E, Georgiadis G, Zournatzi V, Tarlatzis BC, Bontis JN. beta-thalassemia and gonadal axis: a cross-sectional, clinical study in a Greek population; Hormones (Athens) 2002; 1: 179-87
  46. Papanikolaou G, Tzilianos M, Christakis JI, Bogdanos D, Tsimirika K, MacFarlane J, Goldberg YP, Sakellaropoulos N, Ganz T, Nemeth E. Hepcidin in iron overload disorders; Blood 2005; 105: 4103-5
  47. Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T. Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver; J Biol Chem 2001; 276: 7806-10
  48. Rachmilewitz EA, Aker M, Perry D, Dover G. Sustained increase in haemoglobin and RBC following long-term administration of recombinant human erythropoietin to patients with homozygous beta-thalassaemia; Br J Haematol 1995; 90: 341-5
  49. Rao KR, Patel AR, McGinnis P, Patel MK. Iron stores in adults with sickle cell anemia; J Lab Clin Med 1984; 103: 792-7
  50. Schwarz C, Vetter B, Kohne E, Kulozik AE. [Beta thalassemia in Germany: molecular genetics and clinical phenotype in immigrant and in the native population]; Klin Padiatr 1997; 209: 172-7
  51. Singer ST, Kuypers FA, Olivieri NF, Weatherall DJ, Mignacca R, Coates TD, Davies S, Sweeters N, Vichinsky EP. Fetal haemoglobin augmentation in E/beta(0) thalassaemia: clinical and haematological outcome; Br J Haematol 2005; 131: 378-88
  52. Sorsdahl OS, Taylor PE, Noyes WD. Extramedullary Hematopoiesis, Mediastinal Masses, and Spinal Cord Compression; Jama 1964; 189: 343-7
  53. Spasic MV, Kiss J, Herrmann T, Kessler R, Stolte J, Galy B, Rathkolb B, Wolf E, Stremmel W, Hentze MW, Muckenthaler MU. Physiologic systemic iron metabolism in mice deficient for duodenal Hfe; Blood 2007; 109: 4511-7
  54. Taher A, Isma'eel H, Cappellini MD. Thalassemia intermedia: revisited; Blood Cells Mol Dis 2006; 37: 12-20
  55. Taher A, Isma'eel H, Mehio G, Bignamini D, Kattamis A, Rachmilewitz EA, Cappellini MD. Prevalence of thromboembolic events among 8,860 patients with thalassaemia major and intermedia in the Mediterranean area and Iran; Thromb Haemost 2006; 96: 488-91
  56. Tanno T, Bhanu NV, Oneal PA, Goh SH, Staker P, Lee YT, Moroney JW, Reed CH, Luban NL, Wang RH, Eling TE, Childs R, Ganz T, Leitman SF, Fucharoen S, Miller JL. High levels of GDF15 in thalassemia suppress expression of the iron regulatory protein hepcidin; Nat Med 2007; 13: 1096-101
  57. Tassiopoulos S, Konstantopoulos K, Rombos Y, Aessopos A. Hemothorax due to extramedullary erythropoietic masses; Ann Thorac Surg 2004; 77: 323-4
  58. Thein SL, Al-Hakim I, Hoffbrand AV. Thalassaemia intermedia: a new molecular basis; Br J Haematol 1984; 56: 333-7
  59. Vetter B, Neu-Yilik G, Kohne E, Arnold R, Sinha P, Gaedicke G, Ivancevic V, Kulozik AE. Dominant beta-thalassaemia: a highly unstable haemoglobin is caused by a novel 6 bp deletion of the beta-globin gene; Br J Haematol 2000; 108: 176-81
  60. Vichinsky EP. The morbidity of bone disease in thalassemia; Ann N Y Acad Sci 1998; 850: 344-8
  61. Zakynthinos E, Vassilakopoulos T, Kaltsas P, Malagari E, Daniil Z, Roussos C, Zakynthinos SG. Pulmonary hypertension, interstitial lung fibrosis, and lung iron deposition in thalassaemia major; Thorax 2001; 56: 737-9
  62. Zecca M, Nobili B, Ramenghi U, Perrotta S, Amendola G, Rosito P, Jankovic M, Pierani P, De Stefano P, Bonora MR, Locatelli F. Rituximab for the treatment of refractory autoimmune hemolytic anemia in children; Blood 2003; 101: 3857-61
  63. Taher AT, Musallam KM, Cappellini MD, Weatherall DJ  Optimal management of β thalassaemia intermedia Br J Haematol. 2011 Mar;152(5):512-23
  64. Taher AT, Musallam KM, Karimi M, El-Beshlawy A, Belhoul K, Daar S, Saned MS, El-Chafic AH, Fasulo MR, Cappellini MD. Overview on practices in thalassemia intermedia management aiming for lowering complication rates across a region of endemicity: the OPTIMAL CARE study. Blood. 2010 Mar 11;115(10):1886-92

Ambulanzen