β-Thalassämie

Die Diagnose einer Thalassemia major (homozygote β-Thalassämie) wird meist im 2. Lebenshalbjahr gestellt. Erste klinische Symptome sind Gedeihstörung, zunehmende Blässe, Infektneigung oder aufgetriebenes Abdomen infolge Hepatosplenomegalie.

Bei unzureichender Behandlung kommt es zu Wachstumsretardierung, Skelettanomalien, Kachexie und massiver Hepatosplenomegalie. Bleibt eine adäquate Therapie weiterhin aus, stehen die Folgen der zunehmenden Anämie und der dadurch bedingten erythroiden Hyperplasie des Knochenmarks im Vordergrund.

Der weitere Verlauf führt zu rezidivierenden Infektionen, pathologischen Frakturen, Hypersplenismus, Cholelithiasis und zu einer Vielfalt von Verdrängungssyndromen aufgrund der extramedullären Erythropoese. In ihrem natürlichenVerlauf versterben Patienten mit einer Thalassaemia major noch im Kleinkindalter an den Folgen der Anämie.

Das Blutbild zeigt immer eine schwere Anämie mit Anisozytose und Poikilozytose. Im Blutausstrich finden sich Targetzellen und Erythroblasten

Gesichert wird die Diagnose durch eine Hb-Elektophorese, die einen deutlich erhöhten Anteil von HbF aufweist.

Die Thalassaemia minor ist die heterozygote Form der Thalassämie, sie weist keine relevanten klinischen Veränderungen auf. Im Blutbild findet sich keine oder eine nur geringgradige und keinesfalls transfusionspflichtige mikroytäre hypochrome Anämie. Diagnostisch entscheidend sind hier normale Eisenspeicher bei erhöhtem HbA2, die die Unterscheidung zur Eisenmangelänamie ermöglichen und Betroffene vor unnötigen Eisensubstitutionen bewahren.

Cave: Bei heterozygoter Thalassämie und gleichzeitig vorliegendem Eisenmangel kann die HbA2-Erhöhung fehlen. Ist der Eisenmangel behoben und es besteht weiterhin eine Mikrozytose, empfiehlt sich die Wiederholung der Hb-Elektrophorese.

Die einzige mögliche Komplikation ist eine stärker als gewöhnlich ausgeprägte Schwangerschaftsanämie.

Wichtig ist bei der Diagnose einer heterozygoten β-Thalassämie auch die Untersuchung beider Eltern, um ein ggf. bestehendes humangenetisches Risiko für die homozygote Form zu identifizieren und den Eltern eine spezifische humangenetische Beratung zu ermöglichen.

Zum klinisch  milderen Bild der Thalassaemia intermedia, d.h. zu einer nicht regelmäßig oder gar nicht transfusionsbedürftigen Anämie kann es allerdings auch bei der homozygoten Form der β-Thalassämie kommen, wenn der α-Globinkettenüberschuss weniger stark ausgeprägt ist [10]. Dies kann durch eine hohe Restaktivität der β-Globingene, durch eine gleichzeitig vorliegende α-Thalassämie oder durch genetische Veränderungen des β-Globingenkomplexes zustande kommen, die zu einer postnatal persistierenden γ-Globingenexpression und somit zur hereditären Persistenz der fetalen Hämoglobinsynthese (HPFH) führen (s.Tabelle 2) [9, 11]. 

Pathogenese der Thalassaemia intermedia

Homozygote b-Thalassämie

• Thalassämiemutationen mit einer hohen Restaktivität des b-Globingens
• HPFH-Mutationen
• a-Thalassämiedeletionen

Heterozygote b-Thalassämie

• triplizierte a-Globingene
• autosomal dominante b-Thalassämie
• instabile b-Globinketten

a-Thalassämie

• HbH-Krankheit

Die einzige kurative Behandlung ist die Knochenmarktransplantation.

Weltweit wurden bei Patienten mit Thalassaemia major mehr als 1000 Knochenmarktransplantationen erfolgreich mit verwandten, HLA-identischen Spendern durchgeführt [8].

Die Komplikationen der Stammzelltransplantation sind bei jungen Patienten ohne Hämosiderose und konsekutiver Leberfibrose gering, wenn ein HLA-identisches Geschwister als Stammzellspender zur Verfügung steht [12]. Daher sollte die Transplantation möglichst vor dem Schulalter durchgeführt werden.

Seit den 60er Jahren gehören regelmäßige Bluttransfusionen zum Standard der konventionellen Therapie.

Die Ziel der Transfusionen beinhaltet die Korrektur der Anämie und somit die Suppression der gesteigerten Erythropoese.

Kontrolle: Retikulozyten < 5%o weisen auf eine ausreichende Hemmung der gesteigerten Erythropoese hin

Adäquate Transfusionen ermöglichen ein normales Wachstum und Entwicklung und erlauben eine normale Belastungsfähigkeit. Sie verhindern Komplikationen wie Herzinsuffizienz und  schwere Knochendeformitäten.

Die Bluttransfusionen sind lebenslang notwendig, bis eine kurative Behandlung wie die allogene Knochenmarktransplantation durchgeführt wird.

Die Indikation für die regelmäßige Transfusion wird bei einem steady state Hämoglobinwert von < 7-8 g/dl gestellt.

Der Basis-Hb (Hb-Wert vor Transfusion) sollte 9 g/dl in den transfusionsfreien Intervallen nicht unterschreiten, damit eine ausreichende Suppression der endogenen Erythropoese erreicht wird.

Zur Reduktion des Transfusionsvolumen sollten die Abstände zwischen den Transfusionen so kurz wie möglich sein, müssen aber auch mit dem normalen Lebensablauf des Patienten vereinbar sein. Als Kompromiss werden Transfusionen in dreiwöchentlichem Abstand empfohlen.

Bei einem Transfusionsintervall von 3 Wochen und einer Überlebenszeit der transfundierten Erythrozythen von etwa 100 Tagen bedeutet dies, dass ein Hb von 12-13 g/dl nach der Transfusion erreicht werden sollte. Das dazu benötigte Transfusionsvolumen errechnet sich nach der Formel 1:

Ery-Konzentrat [ml] = (Hbsoll-Hbist [g/dl]) x KG [kg] x VkgKG[ml/kg] : HbKons[g/dl] 

Hbsoll = angestrebtes Hb nach Transfusion
Hbist = Hb vor Transfusion
HbKons = Hb der Erythrozythenkonserve
KG = Körpergewicht
VkgKG = Blutvolumen /kgKG

Das Blutvolumen kann im steady state mit 80 ml/kgKG angenommen werden. Die meisten Konserven werden mit einem Hb von » 27g/dl geliefert. Formel 1 kann dann in Formel 2 vereinfacht werden:

Ery-Konzentrat [ml] = (Hbsoll-Hbist [g/dl]) x KG [kg] x 3

Zu Beginn der Behandlung kann das benötigte Blutvolumen höher liegen. Die benötigte Transfusionsmenge sollte dokumentiert werden, um den individuellen Bedarf der Patienten zu ermitteln. Bei einem steigenden Bedarf muss differentialdiagnostisch an eine Milzsequestration oder eine Immunhämolyse gedacht werden.

Der Erfolg der Konventionellen Therapie ist maßgeblich von der Eisenelimination abhängig [1, 15].

Seit ca. 40 Jahren werden Patienten mit Chelatbildnern therapiert. Trotz enormer Verbesserung der Lebenserwartung durch die Chelattherapie ist die führende Todesursache die Kardiomyopathie aufgrund myokardialer Eisenablagerung.

Alle Patienten, die regelmäßig transfundiert werden, benötigen eine Therapie mit Chelatbildnern. Da die Risiken der Nebenwirkungen dieser Medikamente bei einer niedrigen Eisenbelastung am höchsten sind, sollte abgewartet werden, bis sich ein ausreichend chelierbarer Eisenpool gebildet hat. 

Die Therapie sollte bei einer Leber-Eisenkonzentration > 3 mg/g Lebertrockengewicht (s. Quantifizierung der Hämosiderose) begonnen werden. Dies ist in der Regel nach einem Jahr regelmäßiger Transfusionen der Fall. Es stehen momentan drei Medikamente zur Eisenelimination zur Verfügung, die in Tabelle 3 zusammengefaßt sind.

Vergleich der verfügbaren Eisenchelatoren

Um den geeigneten Beginn der Eiseneliminationstherapie zu bestimmen sowie zur Früherkennung der durch die Transfusionen bedingten Nebenwirkungen, ist die Abschätzung der Eisenüberladung von großern Bedeutung. Das Serumferritin ist erheblichen Tagesschwankungen unterlegen und kann nur begrenzt zur Verlaufskontrolle verwendet werden. Der empfindlichste Parameter für die Diagnose einer Eisenüberladung ist die Transferrinbindungskapazität. Sie erreicht jedoch schon sehr früh ein Plateau und ist daher für die Verlaufskontrolle von Patienten mit einer Thalassaemia major nicht geeignet. Die Leberbiopsie ermöglicht die direkte Messung derEisenbelastung, sie stellt jedoch als invasives Verfahren eine Belastung des Patienten dar und ist somit nur in besonderen Situationen angemessen. Nicht-invasiv kann die Lebereisenkonzentration mit einem superconducting quantum interference device (SQUID) gemessen werden. Diese Messung korreliert in exzellenter Weise mit der direkt gemessenen Lebereisenkonzentration und ist für die Steuerung der Eiseneliminationstherapie somit ideal geeignet. Der technische Aufwand dieser Messmethode ist jedoch erheblich, so dass das SQUID weltweit nur an vier Zentren [13] in Deutschland aktuell nur an der Universitätsklinik Hamburg-Eppendorf verfügbar ist. Als Alternative zur nicht-invasiven Lebereisenmessung hat sich in den vergangenen Jahren die Kernspintomographie etabliert. Mit Hilfe spezieller Sequenzen (T2*) kann nicht nur die Lebereisenbelastung, sondern auch die Herzeisenbelastung quantifiziert werden [16].

1. Aessopos A, Farmakis D, Hatziliami A, Fragodimitri C, Karabatsos F, Joussef J, Mitilineou E, Diamanti-Kandaraki E, Meletis J and Karagiorga M (2004) Cardiac status in well-treated patients with thalassemia major. Eur J Haematol 73: 359-66
2. Cappellini MD, Cohen A, Piga A, Bejaoui M, Perrotta S, Agaoglu L, Aydinok Y, Kattamis A, Kilinc Y, Porter J, Capra M, Galanello R, Fattoum S, Drelichman G, Magnano C, Verissimo M, Athanassiou-Metaxa M, Giardina P, Kourakli-Symeonidis A, Janka-Schaub G, Coates T, Vermylen C, Olivieri N, Thuret I, Opitz H, Ressayre-Djaffer C, Marks P and Alberti D (2006) A phase 3 study of deferasirox (ICL670), a once-daily oral iron chelator, in patients with beta-thalassemia. Blood 107: 3455-62
3. Chui DH (2005) Alpha-thalassemia: Hb H disease and Hb Barts hydrops fetalis. Ann N Y Acad Sci 1054: 25-32
4. Cohen AR, Galanello R, Pennell DJ, Cunningham MJ and Vichinsky E (2004) Thalassemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 14-34
5. Cohen AR, Galanello R, Piga A, De Sanctis V and Tricta F (2003) Safety and effectiveness of long-term therapy with the oral iron chelator deferiprone. Blood 102: 1583-7
6. Gabutti V and Piga A (1996) Results of long-term iron-chelating therapy. Acta Haematol 95: 26-36
7. Galanello R (2005) Evaluation of ICL670, a once-daily oral iron chelator in a phase III clinical trial of beta-thalassemia patients with transfusional iron overload. Ann N Y Acad Sci 1054: 183-5
8. Giardini C (1997) Treatment of beta-thalassemia. Curr Opin Hematol 4: 79-87
9. Kulozik AE (1992) Beta-thalassaemia: molecular pathogenesis and clinical variability. Eur J Pediatr 151: 78-84
10. Kulozik AE (2005) Thalassämien. In: Gadner H, Gaedike G, Niemeyer C and Ritter J (Hrsg) Springer Verlag, Heidelberg, 169-178
11. Kulozik AE, Bellan-Koch A, Kohne E and Kleihauer E (1992) A deletion/inversion rearrangement of the beta-globin gene cluster in a Turkish family with delta beta zero-thalassemia intermedia. Blood 79: 2455-9
12. Lucarelli G, Giardini C and Angelucci E (1997) Bone marrow transplantation in thalassemia. Cancer Treat Res 77: 305-15
13. Neufeld EJ (2006) Oral chelators deferasirox and deferiprone for transfusional iron overload in thalassemia major: new data, new questions. Blood 107: 3436-41
14. Singer ST, Styles L, Bojanowski J, Quirolo K, Foote D and Vichinsky EP (2000) Changing outcome of homozygous alpha-thalassemia: cautious optimism. J Pediatr Hematol Oncol 22: 539-42
15. Wolfe L, Olivieri N, Sallan D, Colan S, Rose V, Propper R, Freedman MH and Nathan DG (1985) Prevention of cardiac disease by subcutaneous deferoxamine in patients with thalassemia major. N Engl J Med 312: 1600-3
16. Gandon Y, Olivie D, Guyader D, Aube C, Oberti F, Sebille V, et al. Non-invasive assessment of hepatic iron stores by MRI. Lancet 2004; 363:357-6